Antiandrogen Apalutamid verlängert Metastasen-freies Überleben

Ein wichtiger Bestandteil bei der Therapie eines Prostatakarzinoms ist das Verhindern von Metastasen durch eine Androgendeprivation mittels chirurgischer Kastration oder mit einem GnRH-Analogon. Dieses Vorgehen ist in den ersten Jahren erfolgreich, jedoch entwickelt sich im Lauf der Zeit eine kastrationsresistente Erkrankung, was sich unter anderem an einem schnellen Anstieg des PSA(Prostataspezifisches Antigen)-Werts (10 Monate oder weniger bis zur Verdoppelung des PSA-Werts) und Auftreten von Metastasen zeigt. Eine Möglichkeit zur erneuten Androgendeprivation ist der Einsatz von oralen Androgenrezeptor-Inhibitoren wie Apalutamid. Apalutamid ist ein kompetitiver, nichtsteroidaler Androgenrezeptor-Inhibitor. Er bindet direkt an die Liganden-bindende Domäne des Androgenrezeptors und blockiert dadurch die Translokation des Rezeptors, die DNA-Bindung und die Androgenrezeptor-vermittelte Transkription. Der Wirkstoff hemmt also die Wirkung von Testosteron in Prostata-Krebszellen.

Die US-Arzneimittelbehörde FDA hat Apalutamid (Erleada®, Janssen) im Februar dieses Jahres zur Behandlung von Patienten mit nicht metastasiertem, kastrationsresistenten Prostatakrebs zugelassen.

Wirksamkeit und Sicherheit von Apalutamid wurden in der SPARTAN-Studie untersucht. An der doppelblinden, Placebo-kontrollierten Phase-III-Studie nahmen 1207 Männer mit einem nicht metastasierten, kastrationsresistenten Prostatakarzinom teil, deren PSA-Wert sich innerhalb der letzten zehn Monate oder in noch kürzerer Zeit verdoppelt hatte – ab dann gilt ein Prostatakarzinom als kastrationsresistent (Tab. 1). Sie wurden im Verhältnis 2:1 randomisiert und erhielten entweder täglich 240 mg Apalutamid oral oder ein Placebo. Alle Probanden erhielten weiterhin ihre frühere Androgen-Deprivationstherapie. Der primäre Studienendpunkt war das Metastasen-freie Überleben, das als Dauer bis zum ersten Nachweis von Fernmetastasen oder Tod definiert war. Eine erste Analyse der Daten war nach dem Auftreten von 378 Ereignissen geplant. Diese Analyse ergab, dass bis zum ersten Nachweis von Metastasen in der Apalutamid-Gruppe 40,5 Monate vergingen(Abb. 1), in der Placebo-Gruppe 16,2 Monate (Hazard-Ratio [HR] für Metastasen oder Tod 0,28; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,23–0,35; p<0,001). Die Zeit bis zum Auftreten von Symptomen war in der Apalutamid-Gruppe ebenfalls signifikant länger als in der Placebo-Gruppe (HR 0,45; 95%-KI 0,32–0,63; p<0,001). In der Apalutamid-Gruppe brachen 10,6% der Probanden die Therapie aufgrund unerwünschter Ereignisse ab, in der Placebo-Gruppe 7,0%. Die häufigsten Nebenwirkungen unter Apalutamid waren Fatigue (30,4% vs. 21,1% unter Placebo), Hautausschläge (23,8% vs. 5,5%), Hypothyreose (8,1% vs. 2,0%) und Knochenbrüche (11,7% vs. 6,5%).

In der SPARTAN-Studie wurde gezeigt, dass unter einer Therapie mit Apalutamid die Zeit bis zum Auftreten von Metastasen bei Patienten mit einem nicht metastasierten Prostatakarzinom und einer PSA-Verdopplungszeit von weniger als zehn Monaten deutlich verlängert wird. Dieser Effekt wurde in allen Subgruppen beobachtet. Auch andere Parameter wie etwa die Dauer symptomfreier Zeiten sprechen für einen klinischen Benefit von Apalutamid für Prostatakarzinom-Patienten mit einem hohen Metastasierungsrisiko.

Smith MR, et al. Apalutamide treatment and metastasis-free survival in prostate cancer. N Engl J Med 2018;378:1408–18.

1. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm596796.htm (Zugriff am 26.04.18).