Prävention

Icosapent-Ethyl reduziert kardiovaskuläres Risiko


Dr. Matthias Desch, Kogl

Patienten mit erhöhten Triglycerid-Werten haben ein erhöhtes kardiovaskuläres Risiko. In der kürzlich veröffentlichten REDUCE-IT-Studie konnte hochdosiertes, reines Icosapent-Ethyl zusätzlich zu Statinen das Risiko für kardiovaskuläre Ereignisse signifikant reduzieren. Die Ergebnisse stehen damit im Widerspruch zu den Resultaten vieler klinischer Studien und Metaanalysen über eine Supplementierung mit Omega-3-Fettsäuren.

Patienten mit kardiovaskulären Risiken oder Patienten, die bereits ein kardiovaskuläres Ereignis hatten, erhalten in der Regel neben einer geforderten Lebensstiländerung Medikamente zur primären und sekundären Prophylaxe. Gerade für Statine (HMG-CoA-Reductasehemmer) wurde in diversen Studien eindeutig ein Nutzen belegt, der das kardiovaskuläre Risiko bei betroffenen Patienten senkt. Nach einem akuten Koronarsyndrom ist der Einsatz von Statinen geradezu obligat.

Dennoch besteht auch unter Statin-Therapie ein nicht zu unterschätzendes Restrisiko, insbesondere bei Patienten mit erhöhten Triglyceridspiegeln. Der Bedarf und das Interesse an zusätzlichen Möglichkeiten, dieses Risiko weiter zu senken, erklärt sich daher von selbst.

In diversen Studien der letzten Jahrzehnte wurde unter anderem der Einfluss von Omega-3-Fettsäuren auf das kardiovaskuläre Risikoprofil untersucht. Die Ergebnisse waren meist negativ, die Studien verzerrt oder unzureichend konzipiert. So zeigte eine Metaanalyse von Rizos et al. [2], die 20 Studien mit über 68 000 Teilnehmern auswertete, dass sich das Risiko für die Gesamtmortalität, Herztod, Myokardinfarkt oder Schlaganfall durch eine Supplementierung mit mehrfach ungesättigten Omega-3-Fettsäuren (Omega-3-PUVA) nicht senken lässt. Auch die 2018 von Aung et al. [1] veröffentlichte Metaanalyse von zehn Studien mit über 77 000 Hochrisikopatienten fand keinen Benefit von Omega-3-Supplementen bezüglich koronarer Herzerkrankung oder großer vaskulärer Ereignisse. Die 2007 publizierten JELIS-Studie wurde mit 18 645 japanischen Hypercholesterolämie-Patienten durchgeführt. Die Autoren untersuchten, ob eine niedrig dosierte Statin-Therapie zusammen mit täglich 1,8 g IPA im Vergleich zur Statin-Therapie allein einen Vorteil hat. Hier konnte gezeigt werden, dass die Kombination aus Statin und IPA das Risiko koronarer Ereignisse um 19 % senkte [3]. Forschungen auf diesem Gebiet halten weiterhin an: In der soeben veröffentlichten REDUCE-IT Studie untersuchten Bhatt et al. die Wirkung hochdosierter IPA (Icosapent-Ethyl) zusätzlich zu Statinen bezüglich harter Endpunkte. Dabei handelt es sich um einen zu den Omega-3-Fettsäuren zählenden mehrfach ungesättigten Fettsäureester.

Studiendesign

Für die randomisierte, doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-IIIb-Studie „Reduction of cardiovascular events with icosapent ethyl-intervention trial (REDUCE-IT)“ wurden 19 212 Teilnehmer gescreent. Die Patienten mussten mindestens 45 Jahre alt sein und eine bestätigte kardiovaskuläre Erkrankung haben oder 50 Jahre und älter sein, wenn sie Diabetiker mit mindestens einem zusätzlichen Risikofaktor waren. Ein weiteres Einschlusskriterium waren Nüchterntriglycerid-Werte von 135 bis 499 mg/dl (1,52 bis 5,63 mmol/l) und ein LDL-Cholesterolspiegel von 41 bis 100 mg/dl (1,06 bis 2,59 mmol/l) sowie eine stabile Statin-Therapie von mindestens vier Wochen vor Studienbeginn. Patienten mit Herzinsuffizienz, aktiver schwerer Lebererkrankung, einem HbA1c > 10 %, geplanter Koronarintervention, akuter oder chronischer Pankreatitis oder Allergie auf Fisch oder Fischbestandteile waren von der Studie ausgeschlossen. Die Teilnehmer wurden stratifiziert nach Einnahme von Ezetimib, kardiovaskulärem Risikoprofil (Primär- und Sekundärprävention) und Region. Sie erhielten:

  • 2 g Icosapent-Ethyl zweimal täglich (Tagesdosis 4 g) plus Statin
  • Placebo (Mineralölkapseln) zweimal täglich plus Statin

Primärer zusammengesetzter Wirksamkeitsendpunkt war kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt, nichttödlicher Schlaganfall, instabile Angina oder koronare Revaskularisation (weitere Endpunkte, siehe Tab. 1).

Tab. 1. Studiendesign REDUCE-IT [nach Bhatt et al. 2018]

Erkrankung

Kardiovaskuläre Prävention

Studientyp/-phase

Interventionsstudie/Phase IIIb

Studiendesign

Randomisiert, doppelblind, Placebo-kontrolliert, multizentrisch

Studienteilnehmer

8179

Intervention

  • Arm A: 2 g Icosapent-Ethyl 2-mal/Tag zusätzlich zu Statin (n = 4089)
  • Arm B: Placebo 2-mal/Tag zusätzlich zu Statin (n = 4090)

Primärer zusammengesetzter Endpunkt

Kardiovaskulärer Tod, nichttödlicher Myokardinfarkt (inkl. stille Infarkte), nichttödlicher Schlaganfall, Koronar-Revaskularisierung oder instabile Angina

Sekundäre zusammengesetzte Endpunkte

Kardiovaskulärer Tod oder nichttödlicher Myokardinfarkt, tödlicher oder nichttödlicher Myokardinfarkt, Revaskularisierung (Notfall oder dringend), kardiovaskulärer Tod, Hospitalisierung aufgrund instabiler Angina, u. a.

Sponsor

Amarin Pharma

Studienregister-Nr.

Clinicaltrials.gov NCT01492361

Studienergebnisse

In die Studie wurden 8179 Patienten randomisiert, sie waren im Median 64 Jahre alt und 71 % waren männlich. Die mediane Beobachtungszeit betrug 4,9 Jahre (Maximum 6,2 Jahre). 70,7 % der Teilnehmer waren Kandidaten für eine Sekundärprävention (etablierte kardiovaskuläre Erkrankung) und 29,3 % für eine Primärprävention (Diabetiker plus mindestens einem weiteren Risikofaktor). Die medianen Basalspiegel waren für

  • LDL-Cholesterol: 75,0 mg/dl (1,94 mmol/l)
  • HDL-Cholesterol: 40,0 mg/dl (1,03 mmol/l)
  • Triglyceride: 216 mg/dl (2,44 mmol/l)

Der mediane BMI (Body-Mass-Index) lag bei 30,8 kg/m2; 57 % der Teilnehmer hatten einen BMI > 30 kg/m2, etwa 59 % waren Diabetiker. Rund 6,4 % nahmen Ezetimib ein. Die Intensität der Statin-Therapie war bei einem Drittel der Patienten moderat, bei knapp zwei Drittel hoch.

Es konnten sowohl beim Lipidprofil als auch bei den klinischen Endpunkten signifikante Unterschiede zugunsten von Icosapent-Ethyl ermittelt werden. Auch eine Subgruppenanalyse bezüglich einzelner Merkmale wie zum Beispiel basales LDL- oder Triglyceridprofil (< 150 mg/dl vs. ≥ 150 mg/dl oder < 200 mg/dl vs. ≥ 200 mg/dl) zeigte jeweils Vorteile für Icosapent-Ethyl. Im Detail betrachtet ist lediglich bei der Gesamtmortalität zwischen Verum und Placebo kein Unterschied zu erkennen. Weitere Ergebnisse sind Tabelle 2 zu entnehmen.

Tab. 2. Studienergebnisse

Parameter

Icosapent-Ethyl (n = 4089)

Placebo (n = 4090)

Vergleich

Triglyceridspiegel

(nach einem Jahr)

–39,0 mg/dl (–18,3 %)

+4,5 mg/dl (+2,2 %)

p < 0,001

LDL-Cholesterol

+2,0 mg/dl (+3,1 %)

+7,0 mg/dl (+10,2 %)

p < 0,001

Primärer Endpunkt

17,2 %

22,0 %

HR 0,75 (95%-KI 0,68–0,83; p < 0,001

Sekundäre Endpunkte

11,2 %

14,8 %

HR 0,74 (95%-KI 0,65–0,83; p < 0,001)

Kardiovaskulärer Tod oder nichttödlicher Myokardinfarkt

9,6 %

12,4 %

HR 0,75 (95%-KI 0,66–0,86; p < 0,001)

Tödlicher oder nichttödlicher Myokardinfarkt

6,1 %

8,7 %

HR 0,69 (95%-KI 0,58–0,81; p < 0,001)

Kardiovaskulärer Tod

4,3 %

5,2 %

HR 0,80 (95%-KI 0,66–0,98; p = 0,03)

Hospitalisierung wegen instabiler Angina

2,6 %

3,8 %

HR 0,68 (95%-KI 0,53–0,87; p = 0,002)

Tödlicher oder nichttödlicher Schlaganfall

2,4 %

3,3 %

HR 0,72 (95%-KI 0,55–0,93; p = 0,01)

Gesamtmortalität

6,7 %

7,6 %

HR 0,87 (95%-KI 0,74–1,02; nicht signifikant, p-Wert n/a)

HR: Hazard-Ratio; KI: Konfidenzintervall; LDL: low density lipoprotein

Die Studienmedikation wurde gut vertragen. Die Gesamtraten an unerwünschten Ereignissen (UE) und schweren UE, die zum Abbruch der Studie führten, waren zwischen Verum und Placebo nicht unterschiedlich.

Das einzige schwerwiegende UE, das bei mehr als 2 % der Patienten auftrat, war Pneumonie (unter Icosapent-Ethyl: 2,6 % vs. Placebo: 2,9 %; p = 0,42).

Unter Icosapent-Ethyl traten als behandlungsbezogene unerwünschte Ereignisse mit 5,3 % signifikant öfter Vorhofflimmern (VHF) auf als unter Placebo (3,9 %), ebenso periphere Ödeme (6,5 % vs. 5,0 %). Der adjustierte tertiäre Endpunkt Hospitalisierung wegen VHF oder VH-Flattern trat mit 3,1 % (Verum) vs. 2,1 % (Placebo) signifikant häufiger ein (p = 0,004). Die Blutungsrate war unter Icosapent-Ethyl nicht erhöht.

Fazit der Studienautoren und Diskussion

Die Ergebnisse der REDUCE-IT-Studie sind sehr interessant. Nach vielen uneinheitlichen Ergebnissen und negativen Metaanalysen scheint ein Nutzen von Omega-3-PUVA bei Patienten mit erhöhten Triglycerid-Werten möglich. So war der Eintritt des primären Endpunkts unter Icosapent-Ethyl um relativ 25 % reduziert. Der absolute Unterschied beträgt 4,8 %, wodurch sich eine Number needed to treat (NNT) von 21 ermitteln lässt. Der sekundäre Endpunkt trat um relativ –26 % (absolut –3,6 Prozentpunkte, NNT 28) ein. Icosapent-Ethyl reduziert signifikant den Triglyceridspiegel. Subgruppenanalysen zeigten jedoch, dass der Effekt unabhängig von der Senkung der Triglycerid-Werte auftritt. Mehrere Mechanismen werden diskutiert: So scheinen die Ergebnisse eine Summe aus antithrombotischen (via Thrombozyten und Koagulation), antientzündlichen, Zellmembran stabilisierenden Effekten sowie einer Reduktion und/oder Stabilisierung koronarer Plaques zu sein.

Mehrere Faktoren müssen bei der Interpretation der Ergebnisse, insbesondere im Vergleich mit anderen Studien und Metaanalysen, berücksichtigt werden: Die Dosis der Studienmedikation ist mit 4 g täglich höher als in anderen Studien.

Es handelt es sich um reines IPA und kein Gemisch aus IPA und DHA. Für DHA wurde berichtet, dass es den LDL-Spiegel in relevantem Ausmaß erhöhen kann.

Die Wahl des Placebos (Mineralölkapseln) ist durchaus kritisch zu bewerten. Die Autoren räumen dies zwar ein, es ist aber nicht geklärt, ob dessen Effekt unterbewertet wird. Mineralöl reduziert die Statinresorption. Dies ist erkennbar an der LDL-Erhöhung während der Studie. Es muss aber folglich auch auf ausbleibende pleiotrope Effekte der Statine geachtet werden, die hinreichend bekannt sind. Zudem ist nicht bekannt, welche Effekte das Mineralöl selbst über die Jahre haben kann. In anderen Studien wurde unter anderem Olivenöl als Placebo verwendet, doch auch dies ist kein optimales Placebo.

Interessant wäre daher, die Wirkung des Mineralöls herauszuarbeiten, also ob es sich wirklich um ein „Placebo“ handelt.

Der Hersteller möchte mit den Ergebnissen eine Zulassung zur Primär- und Sekundärprävention beantragen.

Derzeit laufen zwei weitere Studien (RESPECT-EPA und EVAPORATE), die die Ergebnisse von REDUCE-IT untermauern sollen. Wichtig sind zwei Punkte: Die Ergebnisse dürfen nicht dazu verleiten, andere Nahrungsergänzungsmittel einzusetzen, da diese in Dosis und Zusammensetzung nicht der Studienmedikation entsprechen. Zudem sollte ein möglicherweise häufigeres Auftreten von Vorhofflimmern beachtet werden.

Quelle

Bhatt DL, et al. Cardiovascular risk reduction with icosapent ethyl for hypertriglyceridemia. N Engl J Med 2019;380:11–22.

Literatur

1. Aung T, et al. Associations of omega-3 fatty acid supplement use with cardiovascular diseaese risks: meta-analysis of 10 trials involving 77,917 individuals. JAMA Cardiol 2018;3:225–34.

2. Rizos EC, et al. Association between omega-3 fatty acid supplementation and risk of major cardiovascular disease events: a systematic review and meta-analysis. JAMA 2012;308:1024–33.

3. Yokoyama M, et al. Effects of eicosapentaenoic acid on major coronary events in hypercholesterolaemic patients (JELIS): a randomised open-label, blinded endpoint analysis. Lancet 2007;369:1090–8. Erratum in: Lancet 2007;370:220.

Arzneimitteltherapie 2019; 37(04):133-147.