Prostatakarzinom

Apalutamid verlängert die Zeit bis zur Metastasierung


Dr. Maren Mundt, Duingen

Für Patienten mit einem nicht metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom (M0CRPC) gab es lange keine von der FDA oder der EMA zugelassene krankheitsmodifizierende Therapie. Das hat sich infolge der Zulassung von Antiandrogenen verändert. Mit dem Wirkstoff Apalutamid gibt es nun eine neue Therapieoption für Patienten mit M0CRPC. Die Ergebnisse der Zulassungsstudie wurden in einer von Janssen-Cilag veranstalteten Pressekonferenz vorgestellt.

GnRH-Antagonisten zur Androgendeprivationstherapie (ADT) können nun in Kombination mit dem Antiandrogen Apalutamid (Erleada®) eingesetzt werden. Apalutamid verhindert durch Bindung an den intrazellulären Hormonrezeptor die Bildung des Testosteron-Rezeptorkomplexes, dessen Translokation in den Zellkern und folglich die Transkription testosteronspezifischer Gene. Vor der Entwicklung von Antiandrogenen war die Empfehlung der Leitlinien zum M0CRPC „watch and wait“ unter der ADT.

Allerdings erhöht nicht nur die Metastasierung, sondern auch die Kastrationsresistenz das Progressions- und Mortalitätsrisiko erheblich. In einer Modellrechnung zur Progression liegen bei einem neu diagnostizierten, lokalen oder lokal fortgeschrittenen Prostatakarzinom die jährliche Progressionsrate und die jährliche Gesamtmortalität jeweils bei 5 % [1]. Erfolgt im lokal begrenzten oder lokal fortgeschrittenen nicht-metastasierten Stadium eine ADT und schreitet die Erkrankung darunter weiter fort zum M0CRPC, ist die Prognose nach dem Modell schlechter. Die jährliche Progressionsrate erhöht sich auf 34 %, die jährliche Mortalitätsrate beträgt 16 %. Geht ein M0CRPC in das metastasierte kastrationsresistente Prostatakarzinom über, wird die jährliche Progressionsrate auf 74 % und die Mortalitätsrate auf 56 % geschätzt. Das Metastasierungsrisiko ist bei Patienten besonders hoch, wenn sie eine kurze PSA-Verdopplungszeit (PSADT) haben. In einer retrospektiven Analyse war das Risiko für die Entwicklung von Knochenmetastasen um das 12-Fache (p < 0,0001) und die Sterblichkeit um das 4-Fache (p = 0,0034) erhöht, wenn ihre PSADT unter zehn Monaten lag [1].

Metastasenfreie Überlebenszeit (MFS) als neuer Studienendpunkt

Die Wirksamkeit von Apalutamid in Kombination mit der ADT wurde in der Phase-III-Studie SPARTAN (Selective prostate androgen receptor targeting with ARN-509) bei M0CRPC-Patienten mit hohem Metastasierungsrisiko untersucht. Die MFS eignet sich für das M0CRPC als Studienendpunkt, weil zwischen dem Wiederanstieg des Prostata-spezifischen Antigens (PSA) und dem Tod der Patienten viele Jahre vergehen können. Die MFS korrelierte in Studien mit der radiologisch dokumentierten Progression beim lokal begrenzten und beim metastasierten kastrationsresistenten Prostatakarzinom stark mit der Gesamtüberlebenszeit (OS). Folglich eignet sich die MFS als Surrogatparameter für das OS [2, 3].

Ergebnisse

Die 1207 Teilnehmer der Zulassungsstudie SPARTAN hatten ein kastrationsresistentes Prostatakarzinom, bei dem in der konventionellen Bildgebung keine Metastasen gefunden worden waren. Die PSA-Verdopplungszeit betrug zehn Monate oder weniger [4]. Während unter Placebo median 16 Monate bis zum Tod vergingen, dauerte es unter Apalutamid median 41 Monate bis zum Nachweis von Metastasen. Der Ort, an dem sich die Metastasen bildeten, spielte keine Rolle für das Ergebnis der Studie. Die Therapie der M0CRPC-Patienten mit Apalutamid plus ADT hat die MFS im Vergleich zu Placebo plus ADT signifikant verlängert (Hazard-Ratio [HR] 0,30; p < 0,0001) [4].

Apalutamid hat auch bei allen sekundären Endpunkten bessere Ergebnisse gezeigt als Placebo [5]:

  • Mediane Zeit bis zur symptomatischen Progression: HR 0,45; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,32–0,63; p < 0,0001
  • Progressionsfreies Überleben: HR 0,30; 95%-KI 0,25–0,36; p < 0,0001
  • Mediane Zeit bis zur Metastasierung: HR 0,28; 95 % KI 0,23–0,34; p < 0,0001
  • Gesamtüberleben: HR 0,70; 95%-KI 0,47–1,04; p = 0,0742 (nicht signifikant)

Quelle

Prof. Dr. Boris Hadaschik, Essen, Priv.-Doz. Dr. Thomas J. Schnöller, Mindelheim, Fachpressekonferenz „Erleada®: Neue Therapieoption für Patienten mit Hochrisiko-M0CRPC“, Neuss, 6. Februar 2019, veranstaltet von Janssen-Cilag.

Literatur

1. Scher HI, et al. Prevalence of prostate cancer clinical states and mortality in the United States: estimates using a dynamic progression model. PLoS One 2015;10:e0139440.

2. Xie W, et al. Metastasis-free survival is a strong surrogate of overall survival in localized prostate cancer. J Clin Oncol 2017;35:3097–104.

3. Morris MJ, et al. Radiographic progression-free survival as a response biomarker in metastatic castration-resistant prostate cancer: COU-AA-302 results. J Clin Oncol 2015;33:1356–63.

4. Smith MR, et al. Apalutamide treatment and metastasis-free survival in prostate cancer. N Engl J Med 2018;378:1408–18.

5. Koshkin VS, Small EJ. Apalutamide in the treatment of castrate-resistant prostate cancer: evidence from clinical trials. Ther Adv Urol 2018;10:445–54.



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Arzneimitteltherapie 2019; 37(05):192-195.