HIV-Infektion

Antiretrovirale Substanzen in der Schwangerschaft


Dr. Susanne Heinzl, Reutlingen

Eine Arzneimitteltherapie bei Schwangeren ist immer ein Balanceakt zwischen dem Nutzen, der durch die mütterliche Behandlung erreicht werden und dem Schaden, der daraus für das Ungeborene entstehen kann. Lynne Meryl Mofenson, Elizabeth Glaser Pediatric AIDS Foundation, Silver Spring, MD, USA, stellte den derzeitigen Kenntnisstand zur Behandlung von Schwangeren mit antiretroviralen Substanzen bei der Conference on Retroviruses and Opportunistic Infections (CROI) am 5. März 2019 in Seattle, Washington, vor.

Leider gibt es oft nur sehr wenige Daten zum Einsatz von Arzneimitteln in der Schwangerschaft, sodass keine Empfehlungen möglich sind“, sagte Mofenson einleitend. Von den 32 bei Erwachsenen zugelassenen antiretroviralen Arzneimitteln ist nur Zidovudin (ZDV) speziell zur Anwendung in der Schwangerschaft zugelassen, und zwar zur Prävention der perinatalen Transmission. Meist heißt es in der Zulassung: „Einsatz in der Schwangerschaft nur dann, wenn der mögliche Nutzen das mögliche Risiko überwiegt.“

Von den 32 zugelassenen Substanzen kam es bei 26 zu einer deutlichen Verzögerung zwischen FDA-Zulassung und dem Vorliegen von Daten in der Schwangerschaft, im Mittel dauerte dies sechs Jahre (1–12 Jahre). Zu fünf Substanzen, dies sind insbesondere die neueren Arzneimittel, liegen gar keine Daten zur Anwendung in der Schwangerschaft vor.

Das größte Risiko für schwere Defekte haben nicht die Frauen, die eine Arzneimitteleinnahme während der Schwangerschaft beginnen, sondern die Frauen, die unter einer Therapie schwanger werden, weil das teratogene Risiko in den ersten Schwangerschaftswochen am höchsten ist. Allerdings unterscheiden die meisten Studien nicht zwischen präkonzeptioneller Einnahme und Einnahme im ersten Trimester.

Informationen aus präklinischen Studien

Die molekulare Basis der teratogenen Wirkung eines Arzneimittels ist nur in sehr wenigen Fällen bekannt. Meist wurden teratogene Substanzen erst in klinischen oder epidemiologischen Studien erkannt, wie Thalidomid oder Valproinsäure. Tierversuche sind auch nicht aussagekräftig, weil Tiere oft anders als Menschen reagieren. So konnte mit Thalidomid bei Studien an Ratten und Mäusen kein negativer Effekt gesehen werden, nur bei Kaninchen zeigte sich eine teratogene Wirkung. Daher fordert die FDA heute entsprechende Untersuchungen an mindestens zwei Tierarten.

Heute als teratogen beim Menschen bekannte Substanzen zeigen zwar auch teratogene Wirkungen bei Mäusen, Ratten oder Kaninchen, aber es gibt keine absolute Sicherheit, dass negative Ergebnisse bei Untersuchungen von Substanzen an diesen Spezies definitiv bedeuten, dass auch beim Menschen keine teratogenen Wirkungen auftreten. Entsprechend gilt auch, dass ein bei Tieren teratogen wirkendes Agens nicht zwangsläufig beim Menschen in therapeutischen Dosen teratogen wirkt. So löst Efavirenz ZNS-Defekte bei Affen aus, nicht jedoch beim Menschen.

Teratogene Effekte verschiedener Therapieregime

Von über 47 000 schwangeren Frauen waren in einer Beobachtungsstudie in Botswana ein Viertel der Kinder HIV-exponiert [1]. Bei den HIV-infizierten Müttern kam es häufiger zu Früh-, Mangel- und Totgeburt oder neonatalem Tod als bei nicht HIV-infizierten Müttern (39 vs. 29 %). Vor diesem Hintergrund müssen die Auswirkungen der antiretroviralen Therapie gesehen werden. Es zeigten sich folgende Raten von Früh-, Mangel- und Totgeburt oder einem neonatalen Tod:

  • Tenofovir (TDF), Emtricitabin (FTC) und Efavirenz (EFV): 36 %
  • TDF-FTC und Nevirapin (NVP): 42 %,
  • NVP, ZDV und Lamivudin (3-TC): 47 %,
  • TDF-FTC und Lopinavir-Ritonavir (TDF-FTC–LPV-r): 48 %
  • ZDV-3TC–LPV-r: 45 %.

Unter einer antiretroviralen Therapie sind Geburtskomplikationen bei HIV-positiven Frauen also nicht vergleichbar mit denen bei HIV-negativen Müttern. EFV-basierte Regime scheinen jedoch sicherer zu sein als NVP- oder LPV-r-basierte Kombinationen.

Nach neueren Daten aus Botswana unterscheidet sich die Rate der Geburtskomplikationen zwischen EFV und Dolutegravir(DTG)-basierten Regimen nicht [2]. Erneut wurde bestätigt, dass HIV-positive Frauen an sich schon mehr Geburtskomplikationen haben als HIV-negative Mütter.

In einer Metaanalyse wurde der Frage nachgegangen, ob sich die Frühgeburtenrate unterschied, wenn die antiretrovirale Therapie vor der Konzeption begann oder erst während der Schwangerschaft [3]. Das Risiko für eine Frühgeburt war signifikant höher (RR 1,20), wenn die Frauen die Behandlung schon vor der Konzeption begonnen hatten.

Schwangerschaftsregister

Im Antiretroviral Pregnancy Register (APR) werden seit 1990 prospektiv, freiwillig und anonymisiert Daten von Frauen und ihren Kindern gesammelt, die während der Schwangerschaft eine antiretrovirale Therapie erhalten haben. Damit sollen frühe Warnhinweise auf teratogene Effekte möglich werden und das Risiko von Geburtskomplikationen im Vergleich zur Allgemeinbevölkerung eingeschätzt werden können. Derzeit sind 151 antiretrovirale Substanzen – 52 Markenpräparate und 89 Generika – berücksichtigt. Aber „ein Register ist immer nur so gut, wie ihm berichtet wird“, betonte Mofenson. Wichtig ist, dass sich hieran alle Betreuer von schwangeren Frauen mit HIV beteiligen.

Die Prävalenz an Geburtsdefekten bei Exposition mit einer antiretroviralen Therapie im ersten Trimenon lag zwischen 1. Januar 1989 und 31. Juli 2018 bei 2,7 % und damit ähnlich wie in der Normalbevölkerung.

Neuralrohrdefekte unter Dolutegravir?

In der Botswana-Studie wurde im April 2018 festgestellt, dass vier Fälle von Neuralrohrdefekten in einer Gruppe von 426 Neugeborenen aufgetreten waren, deren Mütter zum Zeitpunkt der Konzeption eine Dolutegravir-haltige antiretrovirale Therapie einnahmen. Dies entspricht einer Inzidenz von 0,9 % verglichen mit einer erwarteten Hintergrundinzidenz von 0,1 % bei Neugeborenen, deren Mütter zum Zeitpunkt der Konzeption andere antiretrovirale Substanzen einnahmen. Daher wird derzeit zum Beispiel in Deutschland empfohlen, vor einer Behandlung mit DTG eine Schwangerschaft auszuschließen und während der Therapie eine wirksame Verhütungsmethode anzuwenden.

Andere Daten haben bislang keine weiteren Neuralrohrdefekte bei präkonzeptioneller Einnahme von DTG bestätigt, allerdings stammten sie alle aus Ländern mit hohem Einkommen und Folsäure-Supplementierung sowie von wenigen Patienten.

Mitte dieses Jahres sollen weitere Ergebnisse aus der Botswana-Studie vorliegen, die mit Daten aus dem Antiretroviral Pregnancy Register (APR) kombiniert werden können und eventuell eine bessere Beurteilung ermöglichen.

Mofenson wies darauf hin, dass das Risiko für Neuralrohrdefekte auch ohne Arzneimitteleinnahme nicht bei Null liege und auch das Risiko unter DTG-Einnahme – sollte es bestätigt werden – relativ gering sei. Man habe möglicherweise mit einem Anstieg von 1 : 1000 in der Allgemeinbevölkerung auf 7 : 1000 zu rechnen.

Quelle

Mofenson LM. Update on antiretroviral drugs and birth defects. CROI 2019, Seattle, Washington, 5. März 209, Abstract 59. http://www.croiconference.org/sessions/update-antiretroviral-drugs-and-birth-defects .

Literatur

1. Zash R, et al. Comparative safety of antiretroviral treatment regimens in pregnancy. JAMA Pediatr. 2017;171(10):e172222. doi:10.1001/jamapediatrics.2017.2222.

2. Zash R, et al. Comparative safety of dolutegravir-based or efavirenz-based antiretroviral treatment started during pregnancy in Botswana: an observational study. Lancet Global Health 2018;6:PE804-E810. https://doi.org/10.1016/S2214-109X(18)30218-3.

3. Uthmann OA: et al. Timing of initiation of antiretroviral therapy and adverse pregnancy outcomes: a systematic review and meta-analysis. Lancet HIV 2017;4:PE21-E30. https://doi.org/10.1016/S2352-3018(16)30195-3

Arzneimitteltherapie 2019; 37(07):281-292.