Arzneimittelinteraktionen bei HIV-Behandlung kaum vermeidbar

In zahlreichen Kohortenstudien ist die Prävalenz von Komorbiditäten bei HIV-Infizierten untersucht worden, beispielsweise in NA-ACCORD, Dat’AIDS, EuroSIDA oder GEPPO. Die Studien waren nach dem Alter stratifiziert und ergaben, dass Komorbiditäten – wenig überraschend – mit steigendem Alter zunahmen. Eng assoziiert mit der Zahl der Komorbiditäten ist eine Polypharmazie. Polypharmazie ist definiert als Anwendung von mindestens fünf nicht antiretroviralen Arzneimitteln. Nach einer Reihe von aktuellen Studien aus den letzten zwölf Monaten liegt die Prävalenz der Polypharmazie bei Patienten über 50 Jahren bei 30 bis 50 %.

Beispielsweise wurden in die crosssektionale, populationsbasierte PODIVM-Studie alle HIV-infizierten (n = 22 945) und nicht HIV-infizierten Patienten (n = 6 613 506) eingeschlossen, die in der Region Madrid ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel in einer Krankenhaus- oder öffentlichen Apotheke kauften. Sie waren nach dem Alter stratifiziert. Die Polymedikation war bei den HIV-Positiven in allen Altersgruppen signifikant häufiger höher als bei den HIV-Negativen, besonders groß war der Unterschied im Alter zwischen 30 und 64 Jahren. Im höheren Alter näherten sich die Werte eher wieder an. Auch in der Multicenter AIDS Cohort Study (MACS), einer longitudinalen Studie mit einer Beobachtungszeit über zwölf Jahre, war eine Polypharmazie bei HIV-Positiven im Alter ab 50 Jahren und bei frühem Einschluss in die Studie häufiger. Zum Ende der Studie hin näherte sich die Prävalenz der Polypharmazie bei HIV-Positiven und -Negativen ebenfalls an.

Zunehmende Multimorbidität führt also zu einer Polypharmazie und auch zu einer „Polydoctory“. Die „Pillenlast“ steigt, die Adhärenz sinkt, Verschreibungsfehler nehmen zu. Im Zentrum stehen jedoch Arzneimittelinteraktionen, die zu einer verminderten Wirksamkeit der HIV-Therapie und/oder der Komedikation und eventuell zu mehr Nebenwirkungen führen können. Die antiretrovirale Therapie (ART) und die Komedikation können jeweils sowohl „Täter“ als auch „Opfer“ sein. Außerdem sind altersbezogene Änderungen der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik zu berücksichtigen.

Schon in präklinischen Studien kann gesehen werden, ob ein Arzneimittel im Hinblick auf Wechselwirkungen „Täter“ oder „Opfer“ ist. Im weiteren Verlauf der klinischen Entwicklung gibt es verschiedene Verfahren, um Interaktionen zu erfassen. In einem physiologisch basierten pharmakokinetischen Modell (PBPK) werden physikalische, chemische und In-vitro-Daten verwendet. Real-World-Daten nach der Zulassung liefern weitere Informationen. Die FDA und die EMA haben entsprechende Leitlinien zur Prüfung auf Arzneimittelinteraktionen für die Industrie entwickelt.

Es ist wichtig, die Mechanismen der Wechselwirkungen zu verstehen. Meist interagieren Arzneimittel im Bereich der Pharmakokinetik, also auf dem Weg durch den Körper. Aber auch pharmakodynamische Wechselwirkungen, also an den Angriffspunkten, können von Bedeutung sein, beispielsweise eine synergistische Verlängerung der QT-Zeit.

Auf dem Weg des Arzneimittels durch den Körper kann es zu verschiedenen pharmakokinetischen Wechselwirkungen kommen. Im Lumen des Gastrointestinaltrakts kann eine Erhöhung des Magen-pH-Werts zum Beispiel durch Säureblocker die Absorption von Atazanavir und Rilpivirin verringern. Die Absorption von Integrasehemmern kann durch eine Chelatbildung mit Kationen beeinträchtigt werden.

Im Darm spielen auch Pumpen wie das P-Glykoprotein (P-gp) eine Rolle, die durch andere Substanzen aktiviert, moduliert oder gehemmt werden können. Beispielsweise induziert Rifampicin das Transportprotein P-Glykoprotein und damit die Exkretion von Tenofoviralafenamid (TAF). Geboosterte Protease-Inhibitoren inhibieren den P-gp-vermittelten Transport ins Darmlumen und führen so zu einer erhöhten Aufnahme von Dabigatran.

Die am Metabolismus des Arzneimittels in der Leberzelle beteiligten Enzyme (z.B. Cytochrom-P450-Enzyme) können induziert oder gehemmt werden.

Die Nieren sind ein weiterer Ort für Interaktionen. Dolutegravir und Bictegravir können im proximalen Tubulus Effluxpumpen für Metformin hemmen und damit dessen Plasmakonzentration erhöhen.

„Opfer“ unter den antiretroviral wirkenden Substanzen sind vor allem Doravirin, Rilpivirin, Bictegravir, Raltegravir, Dolutegravir und Elvitegravir, „Täter“ sind geboostete Protease-Inhibitoren, Elvitegravir/Cobicistat, Efavirenz, Etravirin und Nevirapin.

In der Verschreibungsinformation der Arzneimittel sind in der Regel Informationen und Empfehlungen zu Interaktionen aufgeführt. Back wies jedoch darauf hin, dass die Daten unterschiedlich bewertet werden, was sich in Unterschieden in den Zulassungsinformationen in einzelnen Ländern niederschlägt: „Das Produktlabel fasst essenzielle klinisch-pharmakologische Daten zusammen. Aber es kann Unterschiede in der Interpretation von Interaktionsdaten und auch Lücken geben, die weitere Quellen erforderlich machen.“

Nach der Definition von Back ist eine Wechselwirkung dann von Bedeutung, wenn die Koadministration zu Problemen bei Sicherheit, Wirksamkeit und Verträglichkeit führt, die größer sind als bei alleiniger Applikation. Seine Arbeitsgruppe hat in Liverpool eine frei zugängliche Webseite aufgebaut, in der Interaktionen von HIV-Medikationen mit 750 Komedikationen geprüft werden können: https://www.hiv-druginteractions.org/checker. Dort kann auch das Interaktionsprofil der einzelnen antiretroviral wirkenden Substanzen abgefragt werden. Häufig sind zum Beispiel Interaktionen bei geboosteter Therapie sowie mit Efavirenz oder Etravirin. Als Komedikation wurden auf der Webseite am häufigsten HMG-CoA-Reductasehemmer wie Atorvastatin abgefragt, gefolgt von Protonenpumpenhemmern wie Omeprazol und Antidiabetika wie Metformin, Antihypertensiva, Antiinfektiva und Psychopharmaka. Zunehmend werden auch die neuen oralen Antikoagulanzien, wie Dabigatran, Rivaroxaban oder Apixaban, und Thrombozytenfunktionshemmer abgefragt.

HMG-CoA-Reductasehemmer sind „Opfer“ bei Arzneimittelinteraktionen. Bei erhöhten Plasmakonzentrationen, beispielsweise durch geboostete Regime, führen sie möglicherweise zu vermehrten Nebenwirkungen wie Muskelsymptomen. Das Ausmaß der Interaktion ist jedoch in Abhängigkeit vom Statin und vom geboosteten Protease-Inhibitor unterschiedlich. Bei durch Efavirenz verminderter Plasmakonzentration wirken Statine schlechter. Wichtig zu wissen: Raltegravir, Dolutegravir, Bictegravir, Doravirin und NRTI (nukleosidische Reverse-Transkriptase-Inhibitoren) interagieren nicht mit Statinen. Back warnte davor, aus Angst vor Interaktionen Statine zu niedrig zu dosieren. So konnten Myers et al. zeigen, dass über 50 % der Patienten unter antiretroviraler Therapie den Lipid-Zielwert nicht erreichten aufgrund einer suboptimalen Statindosierung aus Angst vor Interaktionen. Ein ähnlicher Befund liegt für Psychopharmaka vor.

Dabigatran ist ein Substrat für P-Glykoprotein, das durch geboosteten Protease-Inhibitor gehemmt werden kann. Nach aktuellen Daten erhöht die gleichzeitige Gabe von Ritonavir den Dabigatran-Spiegel um etwa 30 %, Cobicistat um 200 bis 300 %. In den US-amerikanischen und europäischen Fachinformationen finden sich jedoch unterschiedliche Empfehlungen. So heißt es in der amerikanischen USPI, dass bei Gabe von Darunavir/Cobicistat und Dabigatran keine Dosisanpassung erforderlich ist, die europäische SmPC (Summary of Product Characteristics) verbietet die gemeinsame Anwendung – „beides kann nicht richtig sein“, so Back. Die USPI empfiehlt die Kombination von Darunavir/Ritonavir mit Dabigatran bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion nicht anzuwenden, während sie in der SmPC als kontraindiziert eingeordnet ist. Auf der Liverpool-Webseite wird eine Koadministration von Dabigatran und Cobicistat als Booster nicht empfohlen, bei Ritonavir wird zur Vorsicht geraten.

Es kann also wegen Interaktionen erforderlich sein, die ART oder die Komedikation selbst oder ihre Dosierung oder die Einnahmezeit der Arzneimittel zu ändern. Back empfahl, ein verlässliches Interaktionsprüfprogramm einzusetzen und bei älteren Patienten regelmäßig die Medikation zu hinterfragen und gegebenenfalls auch auf einzelne Substanzen zu verzichten.

Back D. The challenge of HIV treatment in an era of polypharmacy. CROI 2019, Seattle, Washington, 7. März 209, Abstract 120. http://www.croiconference.org/sessions/challenges-hiv-treatment-era-polypharmacy .