Mammakarzinom

Olaparib für Patientinnen mit HER2-negativem, BRCA-positivem Mammakarzinom zugelassen


Dr. Maja M. Christ, Stuttgart

In der OlympiAD-Studie konnte gezeigt werden, dass der PARP-Inhibitor Olaparib das progressionsfreie Überleben von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs mit BRCA1- und/oder BRCA2-Mutation und HER2-Negativität signifikant verlängert. Auf das Gesamtüberleben hatte Olaparib keinen signifikanten Einfluss. Dennoch erhielt Olaparib im April 2019 eine entsprechende Zulassungserweiterung.

PARP(Poly-[ADP-Ribose-]Polymerase)-Inhibitoren stören Reparaturmechanismen der DNA, beispielsweise nach einer Chemotherapie. BRCA(Breast Cancer)1- und -2-Mutationen – ein prädiktiver und prognostischer Faktor für Ovarial- und Mammakarzinome – erhöhen die Effektivität von PARP-Inhibitoren. Für die Therapie von Ovarialkarzinomen sind mit Olaparib, Niraparib und Rucaparib bereits mehrere PARP-Inhibitoren zugelassen. Kürzlich erhielt Olaparib eine Zulassungserweiterung als Monotherapeutikum für Patientinnen mit vorbehandeltem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Mammakarzinom mit BRCA1/2-Keimbahnmutationen und HER2-Negativität [1].

Wirksamkeit und Sicherheit wurden in der randomisierten, kontrollierten Open-Label-Phase-III-Studie OlympiAD mit 302 Patientinnen mit HER2-negativem Brustkrebs und BRCA-Mutationen untersucht (Tab. 1). Hormonrezeptorpositive Patientinnen konnten ihre antihormonelle Therapie beibehalten. Primärer Endpunkt war das progressionsfreie Überleben (PFS). Das Gesamtüberleben war ein sekundärer Endpunkt.

Tab. 1. OlympiAD: Studiendesign [ClinicalTrials.gov]

Erkrankung

Mammakarzinom

Studienziel

Wirksamkeit und Sicherheit einer Olaparib-Monotherapie im Vergleich zu Chemotherapie nach Wahl des Arztes zur Behandlung von Patientinnen mit metastasiertem Brustkrebs mit BRCA1/2-Mutationen

Studientyp/
-phase

Interventionsstudie, multizentrisch, randomisiert, kontrolliert, offen, Phase III

Eingeschlossene Patienten

302 Mammakarzinom-Patientinnen mit BRCA-Keimbahnmutation und HER2-Negativität (56 % BRCA-1, 43 % BRCA-2, 1 % BRCA-1 und -2)

Intervention

  • Olaparib, oral 2-mal 300 mg/Tag (n = 205)
  • Chemotherapie (n = 97; Capecitabin, n = 41, Vinorelbin, n = 34 oder Eribulin, n = 16)

Primärer Endpunkt

Progressionsfreies Überleben

Sekundäre Endpunkte

Gesamtüberleben, objektive Ansprechrate, Lebensqualität, weitere

Sponsor

AstraZeneca

Studienregister-Nr.

NCT 02000622

BRCA: Breast Cancer; HER: humaner epithelialer Wachstumsfaktor

PFS zwar signifikant erhöht …

205 Patienten erhielten Olaparib, 97 eine Standard-Chemotherapie nach Wahl des Arztes (Tab. 1). Bereits 2017 waren die Ergebnisse zum PFS veröffentlicht worden [3]. Unter Olaparib war das PFS signifikant verlängert worden (7,0 vs. 4,2 Monate; Hazard-Ratio [HR] 0,58; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,43–0,80; p < 0,001). Die Ansprechrate betrug in der Olaparib-Gruppe 59,9 % versus 28,8 % unter Standardtherapie. Aufgrund dieser Studienergebnisse erfolgte die Zulassung in den USA bereits Anfang 2018 [2].

… doch kein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben bei Vorbehandlung

Nun wurden die endgültigen Daten zum Gesamtüberleben (OS) publiziert (Cut-off bei 192 aufgetretenen Todesfällen, 64 % Studienreife) [4]. Die mediane Nachbeobachtungszeit betrug 25,3 bzw. 26,3 Monate. Das mittlere OS unter Olaparib war zwar um 2,2 Monate verlängert, der Unterschied war jedoch nicht signifikant (19,3 vs. 17,1 Monate; HR 0,90; 95%-KI 0,66–1,23; p = 0,513). Nach sechs Monaten betrug das OS im Olaparib-Arm 93,1 % versus 85,8 % unter Chemotherapie, nach 12 Monaten 72,7 % versus 69,2 % und nach 18 Monaten 54,1 % versus 48,0 %.

In den einzelnen Subgruppenanalysen ergab sich nur in einer Gruppe ein signifikanter Vorteil für die Verum-Gruppe (Tab. 2): Er bestand bei Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom, die vorab noch keine Chemotherapie erhalten hatten (Erstlinientherapie: 22,6 vs. 14,7 Monate; HR 0,51; 95%-KI 0,29–0,90, p = 0,02, Tab. 2).

Tab. 2. Gesamtüberleben in OlymiAD: Subgruppenanalyse (nach [4])

Subgruppe

Olaparib

Standard-Chemotherapie

Hazard-Ratio (95%-Konfidenzintervall); p-Wert

[Anzahl mit Ereignis/Gesamt]

Gesamtpopulation

130/205 (63 %)

62/97 (64 %)

0,90 (0,66–1,23); p = 0,513

Chemotherapie in der Vorgeschichte für eine metastasierte Erkrankung

Ja (Zweit-/Drittlinientherapie)

100/146 (69 %)

41/69 (59 %)

1,13 (1,79–1,64); p = n.s.

Nein (Erstlinientherapie)

30/59 (51 %)

29/49 (75 %)

0,51 (0,29–0,90); p = 0,02

Hormonrezeptor-Status

ER- und/oder PgR-positiv

58/103 (56 %)

29/49 (59 %)

0,86 (0,55–1,36); p = n.s.

ER- und PgR-negativ

72/102 (71 %)

33/48 (69 %)

0,93 (0,62–1,43); p = n.s.

Platinvorbehandlung

Ja

42/60 (70 %)

19/26 (73 %)

0,83 (0,49–1,45); p = n.s.

Nein

88/145 (61 %)

43/71 (48 %)

0,91 (0,64–1,33); p = n.s.

BRCA-Mutationstyp

BRCA1

78/114 (68 %)

37/50 (74 %)

0,93 (0,57–1,25); p = n.s.

BRCA2

47/84 (56 %)

25/45 (56 %)

0,90 (0,56–1,48); p = n.s.

BRCA: Breast Cancer; ER: Östrogen-Rezeptor; n.s.: nicht signifikant; PgR: Progesteron-Rezeptor

Unerwünschte Ereignisse traten bei 98 % versus 96 % der Patientinnen auf (Grad 3 oder höher: 38 % vs. 50 %, behandlungsbedingt vermutlich bei 24 % bzw. 34 %). Die Nebenwirkungen ließen sich mit entsprechender Begleitbehandlung oder Dosisanpassung gut beherrschen. Am häufigsten waren gastrointestinale Nebenwirkungen (Übelkeit) und Anämie. Aufgrund toxischer Wirkungen brachen 4,9 % der Patientinnen unter Olaparib versus 7,7 % unter Standardtherapie ihre Behandlung ab. Die mediane Dauer der Behandlung war unter Olaparib mehr als doppelt so lang wie unter Chemotherapie.

Fazit

BRCA-Mutationen betreffen ca. 5 % der Mammakarzinome. In der vorliegenden Studie ergab sich nur für Patientinnen mit metastasiertem Mammakarzinom in der Erstlinientherapie ein signifikanter Vorteil im Gesamtüberleben unter Olaparib. Dieses Ergebnis widerspricht der kürzlich erfolgten Zulassungserweiterung in Europa: Die Europäische Arzneimittelagentur EMA hat den PARP-Inhibitor bei Brustkrebs für die Behandlung vorbehandelter Patientinnen vorgesehen [1].

Ein Vorteil liegt sicher in der oralen Anwendung: Olaparib liegt als Tablette vor. Die Verträglichkeit in dieser Studie war etwas besser als die eingesetzten Standard-Chemotherapien.

Literatur

1. Europäische Arzneimittel-Agentur EMA. Lynparza. EPAR – Product Information. www.ema.europa.eu/en/medicines/human/EPAR/lynparza (Zugriff am 29.4.19).

2. FDA. FDA approves olaparib for germline BRCA-mutated metastatic breast cancer. Pressemitteilung. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm592357.htm (Zugriff am 29.04.19).

3. Robson M, et al. Olaparib for Metastatic Breast Cancer in Patients with a Germline BRCA Mutation. N Engl J Med 2017;377:523–33.

4. Robson ME, et al. OlympiAD final overall survival and tolerability results: Olaparib versus chemotherapy treatment of physician’s choice in patients with a germline BRCA mutation and HER2-negative metastatic breast cancer. Ann Oncol 2019 Jan 23. doi: 10.1093/annonc/mdz012. [Epub ahead of print].

Arzneimitteltherapie 2019; 37(07):281-292.