Asthma bronchiale

Neue Sicherheitsdaten für die regelmäßige kombinierte Anwendung von ICS plus Formoterol


Dr. Birgit Schindler, Freiburg

Ab Asthmatherapiestufe 3 kann es sinnvoll sein, regelmäßig zwei Wirkstoffe kombiniert zu inhalieren: ein entzündungshemmendes inhalatives Glucocorticoid (ICS) und eine langwirkendes Beta-2-Sympathomimetikum (LABA) zur Bronchienerweiterung. Die dauerhafte Anwendung soll dazu führen, dass Asthmaanfälle seltener sowie weniger heftig auftreten, und außerdem verhindern, dass sich das Asthma verschlechtert. Bisher war aber die Sicherheit der kombinierten Anwendung noch nicht abschließend zu beurteilen, im Raum stand eine Erhöhung Asthma-bedingter Todesfälle. Ein aktuelles Cochrane Review bescheinigt der Kombination nun ein gutes Sicherheitsprofil. Ein Rest Unsicherheit bleibt aber.

Reliever und Controller

Ziel einer Asthmabehandlung ist es, Atemnotanfälle und Dauerschäden zu vermeiden sowie die körperliche Belastbarkeit und die Lungenfunktion zu verbessern. Zu unterscheiden sind Mittel, die die Bronchien rasch erweitern und daher bei einem Asthmaanfall oder bei akuten Beschwerden eingesetzt werden (Bedarfsmedikamente oder Reliever), und solche Mittel, die dauerhaft angewendet die Beschwerden unter Kontrolle halten sollen (Controller). Zu den Relievern gehören in erster Linie rasch wirkende Beta-2-Sympathomimetika. Wenn erwachsene Patienten mehr als zweimal pro Woche Bedarfsmedikation anwenden müssen, ist ein Controller angezeigt. Die wichtigsten Langzeittherapeutika (Controller) zur Unterdrückung der Asthma-bedingten Atemwegsentzündung sind inhalative Glucocorticoide (ICS). Reichen Glucocorticoide zum Inhalieren als Controller in der Dauertherapie nicht mehr aus, um die Beschwerden zu kontrollieren, wird häufig zusätzlich ein langwirkendes Beta-2-Sympathomimetikum (LABA) zum regelmäßigen Inhalieren ergänzt. Derzeit stehen zwei LABAs zur Verfügung – Formoterol und Salmeterol –, deren Wirkung etwa 12 Stunden anhält. Die Wirkung von Formoterol setzt schneller ein. Um möglichen Unterschieden zwischen den beiden LABAs Rechnung zu tragen, betrachten die Autoren eines aktuellen Cochrane-Reviews nur die Kombination ICS + Formoterol, beispielsweise Budesonid/Formoterol, Fluticasonpropionat/Formoterol, Beclometason/Formoterol (in zwei getrennten Inhalern oder als Fixkombination).

Ist die Kombination ICS plus Formoterol sicher?

LABAs allein können die chronische Entzündung der Bronchien nicht stoppen und sollen als Dauermedikamente immer nur in Kombination mit einem Glucocorticoid zum Inhalieren verabreicht werden. Denn die klinischen Studien, in denen Patienten diese langwirkenden Substanzen allein, ohne Glucocorticoide zum Inhalieren, angewendet haben, legen nahe, dass dann das Risiko für schwerwiegende Komplikationen und die Sterberate steigen.

Bisher war aber auch die Sicherheit der kombinierten Anwendung noch nicht abschließend zu beurteilen, im Raum stand eine Erhöhung Asthma-bedingter Todesfälle. Daher ordnete die amerikanische Arzneimittelbehörde FDA an, dass die Hersteller, die langwirkende Beta-2-Sympathomimetika für Asthma vermarkten, Studien durchführen sollen, die die Verträglichkeit der kombinierten Anwendung langwirkender Beta-2-Sympathomimetika mit einem Glucocorticoid zum Inhalieren gegenüber der alleinigen Anwendung eines inhalativen Glucocorticoids überprüfen. So hat sich die Datenbasis zur Abschätzung von Sicherheitsaspekten inzwischen deutlich verbessert.

Für Erwachsene breite Datenbasis für den Zeitraum von 26 Wochen

Für die Kombination Formoterol plus ICS konnten die Autoren des aktuellen Cochrane Reviews für Erwachsene insgesamt 32 Studien mit 37 751 Patienten zur quantitativen Schätzung des absoluten Risikos für bestimmte schwerwiegende unerwünschte Ereignisse heranziehen (Tab. 1).

Tab. 1. Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse bei Erwachsenen mit chronischem Asthma (Follow-up: 26 Wochen) [nach Janjua et al. 2019]

Endpunkt

Geschätztes absolutes Risiko

(95%-KI)

Anzahl an Patienten (Studien)

Qualität der Evidenz (nach GRADE)

ICS

Formoterol + ICS

Gesamtmortalität

1 pro 1000

1 pro 1000

(0–2)

35 751 (32 RCTs)

Moderat

Schwerwiegende (nichttödliche) unerwünschte Ereignisse

22 pro 1000

22 pro 1000

35 751 (32 RCTs)

Hoch

Asthma-bedingte (nichttödliche) schwerwiegende unerwünschte Ereignisse

6 pro 1000

5 pro 1000

(4–7)

35 158 (30 RCTs)

Moderat

ICS: inhalatives Glucocorticoid; KI: Konfidenzintervall; RCT: randomisierte kontrollierte Studie

Die gemeinsame Auswertung dieser Studien ergab: Die Kombination kann hinsichtlich der Arzneimittelsicherheit als weitgehend unproblematisch angesehen werden. Möglicherweise treten im Vergleich zu einem Glucocorticoid allein unter der kombinierten Anwendung im Studienzeitraum von 26 Wochen akute Verschlimmerungen des Asthmas sogar etwas seltener auf. Ein Rest Unsicherheit bleibt jedoch, denn es kam in der Gruppe mit kombinierter Behandlung zu drei Asthma-bedingten Todesfällen. Trotz der enormen Anzahl an Patienten können geringfügige Unterschiede bei seltenen, aber schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen wie Todesfällen immer noch nicht mit ausreichender Sicherheit erfasst werden, da zu wenige Ereignisse eintraten.

Für Kinder ist die Evidenzqualität geringer

Für Kinder und Jugendliche ist die Sicherheit der kombinierten Anwendung von ICS plus Formoterol nach wie vor nicht zufriedenstellend nachgewiesen. Für diese Altersstufe liegen weniger Studien (10 Studien mit insgesamt rund 4000 Teilnehmern) über einen kürzeren Zeitraum (12,5 Wochen) vor. Todesfälle traten nicht auf. Im Unterschied zu Erwachsenen scheinen schwerwiegende unerwünschte Ereignisse jedoch unter der Kombination häufiger aufzutreten als unter ICS allein (8 pro 1000 mit ICS alleine, 11 pro 1000 mit der Kombination). Die aktuelle Nationale Versorgungsleitlinie Asthma empfiehlt bei Kindern erst ab Asthmatherapiestufe 4 eine Kombination aus ICS plus LABA [2]. Wenn unter einer Asthma-Behandlung mit Glucocorticoiden zum Inhalieren und Beta-2-Sympathomimetika die Beschwerden über mehr als drei Monate stabil kontrolliert sind, kann im individuellen Fall darüber nachgedacht werden, das langwirkende Beta-2-Sympathomimetikum abzusetzen und eine Monotherapie mit dem Glucocorticoid zum Inhalieren als Dauertherapie fortzuführen. Das inhalative Glucocorticoid sollte hingegen nicht reduziert werden [1].

Quelle

Janjua S, et al. Inhaled steroids with and without regular formoterol for asthma: serious adverse events. Cochrane Database Syst Rev 2019;9:CD006 924.

Literatur

1. Crossingham I, et al. Stepping down the dose of inhaled corticosteroids for adults with asthma. Cochrane Database Syst Rev 2017;2:CD011802.

2. Nationale VersorgungsLeitlinie Asthma Langfassung. 3. Auflage, 2018, Version 1, AWMF-Register-Nr.: nvl-002. Verfügbar unter: https://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/nvl-002l_S3_Asthma_2018-09.pdf (Zugriff am 27.01.20).

Arzneimitteltherapie 2020; 38(03):95-103.