Auswahl von Statinen vor dem Hintergrund neu verfasster Lipidleitlinien

In der aktualisierten Leitlinien-Fassung der Europäischen Gesellschaft für Kardiologie (ESC) und der Atherosklerose-Gesellschaft (EAS) (Stand 2019) sind bei einem sehr hohen kardiovaskulären Risiko mindestens 50%ige Senkungen der Low-Density-Lipoprotein(LDL)-Cholesterol(C)-Ausgangswerte sowie LDL-C-Zielwerte < 55 mg/dl (< 1,4 mmol/l) als Empfehlung festgeschrieben worden [8]. Ist bei einem entsprechenden Patienten bereits ein kardiovaskuläres Ereignis eingetreten und eine Sekundärprävention erforderlich, sind sogar LDL-C-Werte < 50 mg/dl anzustreben (Tab. 1). Auch im Falle eines hohen Ausgangsrisikos (z. B. langjähriger Diabetes mellitus, familiäre Hypercholesterolämie, chronische Nierenerkrankung bzw. LDL-C-Ausgangswerte > 190 mg/dl) sind LDL-C-Werte < 70 mg/dl das Ziel – bei wiederum mindestens 50 %iger Senkung der Ausgangswerte. Bei moderatem bzw. geringem Ausgangsrisiko sind Zielwerte von < 100 mg/dl bzw. < 116 mg/d ausreichend [8].

Um diesen Empfehlungen gerecht zu werden, d. h. LDL-C-Werte von z. B. < (55–)70 mg/dl zu erreichen, sind intensivierte Therapien mit Simvastatin, Atorvastatin oder Rosuvastatin unumgänglich. Allerdings lässt sich mit Simvastatin in der zugelassenen Höchstdosierung von 80 mg pro Tag in der Monotherapie eine maximale durchschnittliche LDL-C-Senkung von 48 (–50)% erreichen (Tab. 2). Daher wird meistens eine additive Gabe von Ezetimib angestrebt, um bei höheren Ausgangswerten die LDL-C-Werte zumindest um > 60 % senken zu können. Der Einsatz der hocheffektiven PCSK9-Inhibitoren Alirocumab oder Evolocumab ist zweifelsohne als großer Fortschritt in der Lipidologie zu werten, allerdings ist eine entsprechende Therapie nur dann erstattungsfähig, wenn alle möglichen Optionen einer oralen Lipidtherapie bestmöglich ausgeschöpft wurden [14, 18].

Mittlerweile nimmt nach dem Verlust des Patentschutzes auch der HMG-CoA-Reduktasehemmer Rosuvastatin „an Fahrt“ auf. Unter pharmakodynamischen Gesichtspunkten wird Rosuvastatin potenter eingestuft als Atorvastatin [1, 6]. Gleichzeitig zeichnet sich der Wirkstoff durch ein klinisch-pharmakokinetisches Profil aus, das insgesamt weniger Arzneimittelinteraktionen erwarten lässt. Auch in Metaanalysen war Rosuvastatin anderen Statinen (z. B. Simvastatin) in verschiedenen klinisch relevanten Endpunkten überlegen. Es ist deshalb nicht abwegig, davon auszugehen, dass sich das jeweilige Verordnungsvolumen der einzelnen Statine in den nächsten Jahren erheblich verändern wird, zumal bezogen auf DDD (defined daily doses) Simvastatin derzeit mit dem stärksten Umsatz verbunden ist – gefolgt von Atorvastatin, während bei Rosuvastatin die Verordnungszahlen noch vergleichsweise niedrig sind (Abb. 1).

Gängigen Tabellen zu Statin-Äquivalenzdosen ist zu entnehmen, wieviel Milligramm notwendig sind, um eine durchschnittliche LDL-C-Senkung von ca. 36 % zu erreichen – bezogen auf den Ausgangswert. Hier werden üblicherweise Rosuvastatin 5 mg, Atorvastatin 10 mg, Simvastatin 20 mg, Lovastatin 40 mg, Pravastatin 40 mg und Fluvastatin 80 mg gleichgesetzt. Jede Dosisverdoppelung – soweit möglich – lässt eine LDL-C-Senkung um weitere (5–)6 % („6er-Regel“) erwarten. Allerdings sind diese Angaben als Durchschnittswerte zu verstehen, da im individuellen Patientenfall deutliche Abweichungen beobachtet werden können.

Interessant ist in diesem Zusammenhang die Metaanalyse VOYAGER, in der mehr als 32 000 Patienten berücksichtigt wurden, die entweder mit Atorvastatin (Dosisbereich 10–80 mg), Simvastatin (Dosisbereich 20–80 mg) oder Rosuvastatin (Dosisbereich 5–40 mg) behandelt worden waren (Tab. 3).

Mithilfe eines Waterfall-Plots wurde für jede einzelne Dosis die LDL-C-Veränderung graphisch dargestellt, um das jeweilige Ausmaß der Variabilität besser einschätzen zu können. Bemerkenswert war, dass trotz der eingesetzten initialen Äquivalenzdosen häufig keine LDL-C-Reduktion um mehr als 30 % erreicht wurde. Selbst unter den intensivierten Dosen Atorvastatin 80 mg bzw. Rosuvastatin 40 mg blieb bei 4,7 % bzw. 2,7 % der Patienten die tatsächliche LDL-C-Senkung weit hinter den Erwartungen zurück [12]. Zu den pharmakologischen Hintergründen sind noch viele Fragen offen. Bei einigen Non-Respondern dürften aber genetische Polymorphismen im Apolipoprotein E-Locus oder beim OATP1B3-Influxtransporter eine Rolle spielen. Darüber hinaus ließ sich aus der VOYAGER-Studie ableiten, dass die Statin-assoziierte prozentuale LDL-C-Senkung umso geringer war,

• je niedriger die Ausgangswerte der Patienten waren (z. B. ≤ 140 mg/dl versus ≥ 200 mg/dl),
• je jünger die Patienten waren,
• wenn sie männlich waren und
• wenn ein Diabetes mellitus als Grunderkrankung vorlag.

Wie zu erwarten, war in dieser Vergleichsstudie mit Simvastatin 10 mg die durchschnittlich niedrigste LDL-C-Senkung (ca. 28,4 %) die Folge, während mit Rosuvastatin 40 mg die stärkste Senkung (ca. 55,5 %) erreicht werden konnte. Etwas überraschend in VOYAGER war die vergleichsweise hohe Potenz von Rosuvastatin in einer Dosis von 5 mg gegenüber 10 mg (LDL-Senkung: 41,4 % vs. 43,5 %), die auch von der „6-er Regel“ abweicht. Möglicherweise steht diese Beobachtung mit der relativ geringen untersuchten Patientenzahl in der Dosisgruppe Rosuvastatin 5 mg in Zusammenhang [11].

Mit Pitavastatin (Livazo^®), dem derzeit potentesten Vertreter unter den Statinen, lassen sich mit 2 mg/Tag die LDL-C-Werte ähnlich senken wie mit Atorvastatin 10 mg oder Simvastatin 20 mg. Höhere Dosen als 4 mg/Tag sind bisher allerdings nicht zugelassen [29, 31]. Da Pitavastatin keine weitergehenden pharmakologischen Vorteile gegenüber Rosuvastatin bietet und im Apothekenverkaufspreis (AVK) deutlich über dem Festbetrag der Statine liegt (Tab. 4), spielt das Fertigarzneimittel in Deutschland derzeit praktisch keine Rolle.

Eine weitergehende Analyse der VOYAGER-Daten, in der die Reduktion des LDL-C und Non-HDL-Cholesterols (Non-HDL-C) unter Rosuvastatin-Normdosen auf die Statine Atorvastatin und Simvastatin linear extrapoliert wurde, stellte das allgemein etablierte Dosis-Verhältnis von 1 : 2 zwischen Rosuvastatin und Atorvastatin bzw. von 1 : 4 zwischen Rosuvastatin und Simvastatin in Frage [11, 12].

Die Studiengruppe folgerte aus ihren Daten, dass die Wirksamkeit des Rosuvastatin in beiden Parametern, LDL-C und Non-HDL-C-Senkung, gegenüber den beiden anderen Statinen damit als zu schwach eingestuft wird. Tatsächlich müssen auf der Basis weitergehender Berechnungen aus ihrer Sicht eher Dosisverhältnisse von 1 : 3 (–3,5) bzw. 1 : 7 (–8) zugrunde gelegt werden, wenn ein entsprechender Switch ansteht. Im Umkehrschluss darf es in der Praxis nicht überraschen, wenn LDL-C- bzw. Non-HDL-C-Werte bei einem Wechsel von z. B. Simvastatin 80 mg auf Rosuvastatin 20 mg stärker als erwartet abfallen, obwohl nach den gängigen Tabellen „äquivalente Dosen“ eingesetzt wurden. Gleichzeitig darf es in diesem Zusammenhang nicht überraschen, wenn bei einem entsprechenden Wechsel auf Rosuvastatin die gewünschten Zielwerte leichter erreicht werden könnten, nachdem sie zuvor mit den beiden anderen Statinen trotz intensivierter Dosierungen nicht erreicht worden waren [11, 12].

Es existiert die allgemeine Empfehlung, Statine mit relativ kurzer Halbwertszeit wie Fluvastatin oder Simvastatin (Tab. 4) vorzugsweise abends einzunehmen, um die Plasma-Spitzenspiegel der Statine dem zirkadianen Rhythmus der endogenen Cholesterol-Biosynthese in der Leber anzugleichen. Einen alternativen Weg hatte der Hersteller eines Fluvastatin-haltigen Originalpräparats beschritten, indem er eine Retardformulierung (z. B. Locol retard^®) einführte, mit der eine tageszeitunabhängige Einnahme möglich war [23].

Auch wenn das Konzept der „synchronisierten Einnahme“ bei Statinen mit kurzer Halbwertszeit pharmakologisch überzeugt, hat eine weitergehende Untersuchung gezeigt, dass selbst bei Simvastatin (in Kombination mit Ezetimib), das bisher nicht als Retardformulierung verfügbar ist, eine Einnahme morgens gegenüber einer abendlichen Einnahme zu keiner signifikant veränderten LDL-C-Reduktion führte [32]. Diese Studienergebnisse sollen keine Abkehr von den bisherigen Empfehlungen zur vorzugsweise abendlichen Einnahme einläuten, sondern vielmehr verdeutlichen, dass sich in der klinischen Pharmakologie immer wieder Abweichungen zwischen Theorie und Praxis ergeben können.

Im Vordergrund Statin-assoziierter Nebenwirkungen stehen zum einen (1) Myopathien und Myalgien (Abb. 2), die in besonders schweren Fällen in eine Rhabdomyolyse münden können, zum anderen (2) Erhöhungen bestimmter Leberwerte, allen voran der ALT(Alanin-Aminotransferase)- und AST(Aspartat-Aminotransferase)-Werte.

Muskelentzündungen unter Statinen stehen zwar in gewisser Weise mit der Absolutmenge der verabreichten Dosis in Zusammenhang, jedoch sind substanzspezifische Gegebenheiten ebenfalls von Relevanz. So führten selbst niedrige Dosen von Cerivastatin (z. B. Lipobay^® 0,25, a.H.) zu einem kritischen Anstieg des Rhabdomyolyse-Risikos, während sogar unter 80 mg Fluvastatin entsprechende Fälle bisher nur sehr selten beobachtet wurden. Wahrscheinlich sind Statine mit relativ hoher Lipophilie wie Cerivastatin, Simvastatin oder Atorvastatin diesbezüglich kritischer einzuordnen als Vertreter mit vorwiegend hydrophilen Eigenschaften, allen voran Pravastatin oder Fluvastatin (Tab. 4) [4, 20, 22, 25].

Unter diesen Vorzeichen ist es aber auch leichter nachvollziehbar, wenn von einer erfolgreichen Umstellung berichtet wird, wenn unter Atorvastatin erhöhte CK-Werte (CK: Creatin[phospho]kinase; CPK) und Muskelschmerzen aufgetreten waren und nach einer zwischenzeitlichen Therapieunterbrechung ein Wechsel auf Rosuvastatin in äquivalenter Dosierung zu keinen entsprechenden Auffälligkeiten führte. Allerdings lässt sich diese Beobachtung nicht verallgemeinern, da es in der Praxis auch Fälle geben wird, in denen Rosuvastatin eher schlecht, Atorvastatin hingegen gut vertragen wird, ohne dass die Hintergründe klar nachvollziehbar sein müssen.

Zu beachten sind in diesem Zusammenhang allerdings auch prädisponierende Risikofaktoren für Statin-assoziierte Muskelsymptome wie Hypothyreosen, Lebererkrankungen, Nierenfunktionsstörungen, höheres Alter, Diabetes, Alkoholmissbrauch, postmenopausaler Status und Vitamin-D-Mangel [15].

Sowohl unter Atorvastatin als auch unter Rosuvastatin ist mit einem potenziell erhöhten Risiko für Statin-assoziierte Transaminase-Anstiege zu rechnen. So werteten Villani et al. im Rahmen einer Metaanalyse 73 randomisierte Placebo-kontrollierte klinische Studien aus, wobei insgesamt 123 051 Patienten berücksichtigt wurden. Die Analyse hatte zum Ergebnis, dass Atorvastatin mit dem höchsten Odds-Ratio (OR 2,66; 95%-Konfidenzintervall [KI] 1,74–4,06; p < 0,001), gefolgt von Rosuvastatin (OR 1,35; 95%-KI 1,06–1,70; p = 0,01) und Lovastatin (OR 1,53; 95%-KI 1,03–2,28; p = 0,04) verbunden war, während Pravastatin, Fluvastatin und Simvastatin gegenüber Placebo mit keinem signifikant veränderten Odds-Ratio assoziiert waren [27].

Kaum eine andere Substanzklasse an Peroralia setzt ein vergleichsweise tiefes Verständnis des jeweiligen klinisch-pharmakokinetischen Verhaltens einzelner Vertreter voraus wie die Statine, wenn man das Interaktionsrisiko mit anderen Arzneimitteln abschätzen muss.

Der am häufigsten eingesetzte Vertreter Simvastatin wird als lipophiler Wirkstoff zwar relativ gut aus dem Gastrointestinaltrakt absorbiert (≥ 70 % der Dosis), am Ende sind aber weniger als 5 % der verabreichten Dosis tatsächlich als Wirksubstanz absolut bioverfügbar (Tab. 4). Der Verlust von > 65 % als Differenz basiert auf dem vergleichsweise hohen First-Pass-Effekt in Darm und Leber, da der Wirkstoff umfassend über Cytochrom P450 3A4 (CYP3A4)- und CYP3A5-Isoenzyme metabolisiert und inaktiviert wird (Tab. 4) [20, 22, 25].

Atorvastatin weist zwar auch eine beachtliche Differenz von ca. 40 % bezüglich Absorption und absoluter Bioverfügbarkeit auf (Tab. 4), jedoch ist die Substanz insgesamt weniger interaktionsanfällig als Simvastatin [20, 22, 25]. Diese Tatsache wird schon dadurch deutlich, dass selbst Amlodipin, das nur selten mit CYP3A-assoziierten Wechselwirkungen in Verbindung gebracht wird, in einer Dosis von 10 mg bei gleichzeitig verabreichten Simvastatin-Dosen > 20 mg zu einer annähernden Verdopplung der Statin-AUC führen kann. Im Rahmen einer Amlodipin/Atorvastatin-Komedikation waren entsprechende AUC-Erhöhungen des Statins nicht zu beobachten [24, 33].

Hintergrund dieser Substanz-assoziierten Unterschiede zwischen Atorvastatin und Simvastatin dürfte eine dosisabhängige Amlodipin-abhängige Hemmung des CYP3A5-Isoenzyms sein. Träger eines Wildtyp-Genotyps (CYP3A5*1/*1) sind besonders anfällig für diese Wechselwirkung, da wahrscheinlich relevante Anteile an Simvastatin – im Gegensatz zu Atorvastatin – über dieses Isoenzym verstoffwechselt werden [3, 13]. In ähnlicher Weise wird mittlerweile auch die Amlodipin-abhängige Veränderung der Tacrolimus-Pharmakokinetik erklärt [34].

Pravastatin genoss lange Zeit einen Sonderstatus unter den Statinen zum Thema Interaktionsrisiko, da es weitgehend CYP450-unabhängig verstoffwechselt wird. Tatsächlich sind bisher relativ wenige Fälle einer Statin-AUC-Erhöhung im Rahmen von Komedikationen mit Pravastatin beschrieben worden (Tab. 5) [30]. Allerdings wurde in vielen Ländern die Pravastatin-Maximaldosis auf 40 mg pro Tag begrenzt, sodass nur eine LDL-C-Senkung von max. 36 % in Aussicht gestellt werden kann (Tab. 6). In Ländern, in denen bis zu 80 mg Pravastatin pro Tag eingesetzt werden können, ist zumindest eine LDL-C-Senkung bis zu ca. 42 % erreichbar. Rosuvastatin wird nur in geringem Umfang über CYP2C9 metabolisiert, sodass der Wirkstoff zu einem großen Anteil in unveränderter Form biliär eliminiert wird (Tab. 4) und – ähnlich wie Pravastatin – nur mit einem relativ geringen Interaktionsrisiko verbunden ist (Tab. 5) [20, 22, 25, 30].

Ernst zu nehmen sind Fallberichte zu Rhabdomyolysen unter Rosuvastatin, wenn über längere Zeit eine Komedikation mit dem ADP-Antagonisten Ticagrelor (Brilique^®) erfolgte [28]. Bisherige Analysen gehen davon aus, dass Ticagrelor transmembranär lokalisierte Influx- (z. B. OATP1B3) und Effluxpumpen (z. B. P-gp [ABCB1]) hemmen kann, sodass Rosuvastatin nur noch in geringer Menge über seinen transmembranären Carrier in die Leber aufgenommen und später biliär ausgeschieden werden kann. Die damit verbundene, stärkere systemische Anreicherung des Wirkstoffs kann zu einer verstärkten Aufnahme in das Muskelgewebe führen. Auch unter Atorvastatin bzw. Simvastatin und Ticagrelor sind entsprechende Fallberichte bekannt. Es handelt sich somit um kein „isoliertes Rosuvastatin-Ticagrelor-Phänomen“ [21].

Die Bedeutung der LDL-C-Wert-Senkung als Surrogatparameter für die Reduktion kardiovaskulärer Ereignisse ist mittlerweile unbestritten, während beispielsweise die Anhebung der HDL-Cholesterolwerte erheblich an Bedeutung verloren hat, nachdem Endpunktstudien mit Nicotinsäure oder Torcetrapib nicht überzeugen konnten [14, 16]. Ob in Zukunft dem Non-HDL-Cholesterol gegenüber dem etablierten LDL-C als Zielparameter noch mehr Bedeutung zukommen wird und damit Non-HDL-C-Senkungen unter Statinen die Äquivalenzdosen definieren, wird sich zeigen. Da Non-HDL-C weitere Atherom-relevante Lipidfraktionen erfasst, ist eine Modifikation der bisherigen Leitlinien in naher Zukunft allerdings nicht auszuschließen [14]. Bei einer positiven Familienanamnese für kardiovaskuläre Ereignisse im jüngeren Alter – ohne Vorliegen etablierter Risikofaktoren – sollte darüber hinaus auch die Messung des LDL-C-strukturähnlichen Lipoproteins(a) in Erwägung gezogen werden. Bei hohen Lp(a)-Werten (> 50 mg/dl) lässt sich die effektivste Senkung allerdings bisher nur mittels Lipidapherese erreichen [26].

Inzwischen stehen außer Pitavastatin alle anderen Statine als Generika zur Verfügung. Es ist in diesem Zusammenhang allerdings bemerkenswert, dass selbst nach mehr als 30 Jahren Markteinführung von Lovastatin (Tab. 4) immer noch viele klinisch-pharmakologische Fragestellungen rund um die Statine bestehen. Wie lässt sich das Auftreten von Non-Respondern trotz intensivierter Statin-Dosen erklären? Wieso kommt es andererseits zu ausgeprägteren LDL-C-Wert-Senkungen oder Myopathien, obwohl sie bisher nicht in Interaktions-Checks zu finden waren? Warum war die Switch-Therapie zur Senkung des Myopathie-Risikos tatsächlich erfolgreich (Abb. 2)?

Angesichts der aktualisierten Empfehlungen der ESC und EAC 2019 spielen intensivierte Statin-Therapien in Kombination mit Ezetimib – möglicherweise auch mit einem Anionenaustauscherharz wie Colesevelam als Add-on-Therapie – zukünftig eine zunehmend wichtigere Rolle, sofern es die Verträglichkeit erlaubt [2, 5, 10]. Welche Rolle in diesem Zusammenhang die Bempedonsäure, ein Hemmstoff der ATP-Citrat-Lyase, spielen kann und wird, bleibt noch abzuwarten [19].

Zwar sind Simvastatin und Atorvastatin die derzeit am häufigsten verordneten Statine in Deutschland (Abb. 1), jedoch ist damit zu rechnen, dass Rosuvastatin absehbar eine zunehmend größere Bedeutung in der medikamentösen Lipidtherapie einnehmen wird: Mit einer Tagesdosis von 40 mg kann eine effektivere LDL-C-Senkung erreicht werden als es bisherige Äquivalenztabellen gegenüber Atorvastatin 80 mg in Aussicht stellen, da Rosuvastatin bis zu 3-fach potenter ist als Atorvastatin (Tab. 6). Allerdings sollte eine Dosis von 40 mg Rosuvastatin als Monotherapie nur in schweren Fällen angewendet werden, da in der klinischen Praxis zunächst Kombinationen aus z. B. Rosuvastatin und Ezetimib den Vorzug erhalten sollten. Mittlerweile stehen auch entsprechende Fixkombinationen handelsüblich zur Verfügung.

Interessant sind in diesem Zusammenhang die kürzlich publizierten Studienergebnisse von Hwang et al. (2019) [9]. Sie zeigen, dass bei Typ-2-Diabetikern eine Kombination aus 5 mg Rosuvastatin und 10 mg Ezetimib zu einer ähnlichen LDL-C-Senkung führte wie Rosuvastatin 20 mg (Monotherapie), gleichzeitig aber auch eine stärkere Reduktion der Triglyceride und freien Fettsäuren mit sich brachte [9]. Aufgrund seiner geringeren Lipophilie führt Rosuvastatin wahrscheinlich seltener zu Myalgien und Myopathien als dosisintensiviertes Atorvastatin, bei gleichzeitig geringerem Wechselwirkungsrisiko mit anderen Arzneimitteln. Vergleichsstudien mit einer entsprechend großen Patientenzahl stehen bisher jedoch nicht zur Verfügung. Wie die möglichen Interaktionen mit Ticagrelor einzuordnen sind, bedarf weitergehender Untersuchungen [7]. Letztendlich stellt sich die unvermeidliche Frage, ob man die Lipidtherapie nicht sofort mit Rosuvastatin beginnen sollte, zumal nach einer Metaanalyse von Qian et al. unter intensivierten Dosen (z. B. Rosuvastatin 40 mg vs. Atorvastatin 80 mg) das Volumen atherosklerotischer Plaques mit Rosuvastatin signifikant stärker reduziert werden konnte als unter Atorvastatin [17]. Es wäre nicht das erste Mal, dass ein Wirkstoff mit seiner besonderen Qualität erst durch seinen Patentschutzverlust und den damit verbundenen neuen pharmaökonomischen Vorzeichen im klinisch-pharmakologischen Wettbewerb innerhalb einer Substanzklasse an Bedeutung gewinnt.

Prof. Dr. rer. nat. Hans-Peter Lipp ist seit 1998 Chefapotheker des Universitätsklinikums Tübingen. Fachliche Schwerpunkten sind die klinische Mykologie, Onkologie und Hämostaseologie sowie sich daraus ableitende pharmaökonomische Herausforderungen.

Der Autor gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Prof. Dr. Hans-Peter Lipp, Universitätsapotheke, Röntgenweg 9, 72076 Tübingen, E-Mail: Hans-Peter.Lipp@med.uni-tuebingen.de