Dr. med. Marianne Schoppmeyer, Nordhorn
Zwar sind seit 2015 die PCSK9-Inhibitoren Alirocumab und Evolocumab auf dem Markt, die mit Statinen kombiniert werden können und den LDL-Cholesterol-Spiegel wirksam senken. Diese zwei Wirkstoffe müssen jedoch vom Patienten subkutan gespritzt werden und sind teuer. Daher besteht weiterhin Bedarf vor allem an oralen Arzneimitteln. Bempedoinsäure (Kasten) ist ein solcher Wirkstoff, wie jetzt eine Multicenterstudie aus den USA bestätigt.
Bempedoinsäure
Bempedoinsäure ist ein Prodrug, das in der Leber aktiviert wird und dort die ATP-Citrat-Lyase hemmt. Dieses Enzym katalysiert einen wichtigen Schritt bei der Cholesterol-Synthese in der Leber (Bildung von Acetyl-CoA, das zu HMG-CoA umgesetzt wird). Aufgrund der gehemmten Cholesterol-Synthese kommt es zu einer Up-Regulation der LDL-Rezeptoren in der Leber und einer Senkung des zirkulierenden LDL-Cholesterols. Bempedoinsäure hemmt – genau wie Statine – die Cholesterol-Synthese in der Leber. Allerdings wird Bempedoinsäure – anders als Statine – nicht im Skelettmuskel aktiviert.
Im Februar 2020 hat der Ausschuss für Humanarzneimittel der Europäischen Arzneimittelagentur (CHMP) eine Zulassungsempfehlung für das Präparat Nilemdo® (Bempedoinsäure) abgegeben.
Das Präparat ist bei Erwachsenen mit primärer Hypercholesterolämie (heterozygoter familiärer und nicht-familiärer) oder gemischter Dyslipidämie als Ergänzung zu einer Diät angezeigt:
- In Kombination mit einem Statin oder mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die mit maximal verträglicher Dosis eines Statins die LDL-Cholesterol-Zielwerte nicht erreichen können oder
- Allein oder in Kombination mit anderen lipidsenkenden Therapien bei Patienten, die Statine nicht vertragen oder bei denen ein Statin kontraindiziert ist [1].
Ebenfalls hat der CHMP eine Zulassungsempfehlung für Nustendi® (Bempedoinsäure + Ezetimib) abgegeben [2].
Therapie bei kardiovaskulären Hochrisikopatienten
In die doppelblinde, Placebo-kontrollierte Studie CLEAR Wisdom wurden 779 Patienten mit arteriosklerotischer kardiovaskulärer Erkrankung und/oder einer heterozygoten familiären Hypercholesterolämie eingeschlossen (Tab. 1). Ihre LDL-Cholesterol-Werte lagen – trotz lipidsenkender Therapien einschließlich einer Statin-Therapie in maximal verträglicher Dosierung – eine Woche vor Randomisierung über 70 mg/dl (1,8 mmol/l). Der mittlere LDL-Cholesterol-Wert betrug bei den Patienten 120,4 mg/dl. Die Patienten wurden randomisiert auf zwei Gruppen verteilt und erhielten entweder Bempedoinsäure 180 mg (n = 522) oder Placebo (n = 257) für 52 Wochen. Der primäre Endpunkt der Studie war die Senkung des LDL-Cholesterol-Werts nach 12 Wochen.
Tab. 1. Studiendesign
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Erkrankung |
Arteriosklerotische kardiovaskuläre Erkrankung und/oder einer heterozygote familiäre Hypercholesterolämie |
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Studientyp/Design |
Randomisiert, verblindet, Phase III |
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Intervention |
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Primärer Endpunkt |
Senkung des LDL-Cholesterol-Werts nach 12 Wochen |
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Sponsor |
Esperion Therapeutics |
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Studienregister-Nr. |
NCT 02991118 |
Senkung des LDL-Cholesterols um 15 %
Nach 12 Wochen Therapie hatte Bempedoinsäure das LDL-Cholesterol signifikant um 15,1 % gegenüber dem Ausgangswert gesenkt. Im Vergleich zur Placebo-Gruppe, in der das LDL-Cholesterol um 2,4 % zunahm, lag das LDL-Cholesterol somit um 17,4 % niedriger (95%-Konfidenzintervall [KI] –21,0 % bis –13,9 %; p < 0,001). In absoluten Zahlen lag das mittlere LDL-Cholesterol in der Bempedoinsäure-Gruppe nach 12 Wochen bei 97,6 mg/dl (Ausgangswert 119,4 mg/dl), in der Placebo-Gruppe lag es nahezu unverändert zum Ausgangswert bei 122,8 mg/dl. Nach einem Jahr betrug das LDL-Cholesterol in der Bempedoinsäure-Gruppe im Schnitt 99,6 mg/dl im Vergleich zu 116,9 mg/dl in der Placebo-Gruppe (Abb. 1).
Abb. 1. Mittlerer LDL-Cholesterol-Wert im Verlauf von 52 Wochen [Goldberg et al. 2019]
Lipidprofil verbessert
Auch weitere Lipidparameter entwickelten sich im Vergleich zu Placebo positiv unter der Therapie mit Bempedoinsäure:
- Non-HDL-Cholesterol: –10,8 % vs. 2,3 %, Differenz –13,0 % (95%-KI –16,3 % bis –9,8 %), p < 0,001
- Gesamtcholesterol: –9,9 % vs. 1,3 %, Differenz –11,2 % (95%-KI –13,6 % bis –8,8 %), p < 0,001
- Apolipoprotein B: –9,3 % vs. 3,7 %, Differenz –13,0 %, (95%-KI –16,1 % bis –9,9 %), p < 0,001
- Hochsensitives CRP: Median, –18,7 % vs. –9,4 %, Differenz –8,7 %, p = 0,04
Günstiges Sicherheitsprofil
Nebenwirkungen traten sowohl unter Bempedoinsäure als auch unter Placebo bei etwa 70 % der Patienten auf, wobei diese meist mild bis moderat verliefen und in 77,6 % der Fälle wahrscheinlich in keinem Zusammenhang mit der Medikation standen. Im Vergleich zu Placebo traten unter Verum häufiger Harnwegsinfektionen (5,0 % vs. 1,9 %) und Hyperurikämien (4,2 % vs. 1,9 %) auf. Myopathien, eine häufige Nebenwirkung unter Statin-Therapie, traten unter Bempedoinsäure bei 2,9 % der Patienten auf (Placebo 3,1 %).
Ernstzunehmende Nebenwirkungen fanden sich in der Bempedoinsäure-Gruppe bei 20,3 % der Patienten (106/522), in der Placebo-Gruppe bei 18,7 % (48/257). Hiervon standen lediglich drei Ereignisse im Zusammenhang mit der Medikation: eine ulzerative Kolitis und ein ischämischer Schlaganfall unter Bempedoinsäure und Unterbauchschmerzen unter Placebo.
Fazit
Die zusätzliche Therapie mit Bempedoinsäure bei kardiovaskulären Risikopatienten, die bereits Statine in maximal verträglicher Dosis einnehmen, senkt das LDL-Cholesterol weiter um 15 %. Dabei ist das Nebenwirkungsprofil ähnlich wie unter Placebo. Ob Bempedoinsäure – vermittelt über die LDL-Cholesterol-Senkung – auch die Morbidität und Mortalität der Patienten verringert, wird in der derzeit laufenden CLEAR-Outcome-Studie untersucht. Daten zur Sicherheit und Wirksamkeit von Bempedoinsäure bei Anwendung über einen längeren Zeitraum stehen bislang nicht zur Verfügung
Quelle
Goldberg AC, et al. Effect of bempedoic acid vs. placebo added to maximally tolerated statins on low-density lipoprotein cholesterol in patients at high risk of cardiovascular disease. The CLEAR Wisdom Randomized Clinical Trial. JAMA 2019;322:1780–8.
Literatur
1. European Medicines Agency: Nilemdo, Bempedoic acid, online unter https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/nilemdo (Zugriff am 4.2.2020).
2. European Medicines Agency: Nustendi, Bempedoic acid, online unter https://www.ema.europa.eu/en/medicines/human/summaries-opinion/nustendi (Zugriff am 4.2.2020).
Arzneimitteltherapie 2020; 38(04):148-149