Cannabis und Cannabinoide als Arzneimittel

Cannabis als eine der ältesten Kulturpflanzen begleitet die Menschheit schon seit Jahrtausenden. Heute kennen wir Cannabis in Deutschland einerseits als die am häufigsten konsumierte illegale Rauschdroge und andererseits seit 2017 als verschreibungs- und verkehrsfähige Arzneipflanze für schwerkranke Patienten. Die Gesetzesänderung 2017 führte zu einer Lockerung beim Einsatz von Cannabis und daraus abstammenden Präparaten. Wir schreiben an dieser Stelle bewusst „gelockert“ und nicht „neu eingeführt“, denn bereits davor standen Therapieoptionen auf Basis von Cannabis zur Verfügung. Das Fertigarzneimittel Sativex^®, ein Phytopharmakon mit dem Wirkstoff Nabiximols, einem Extrakt aus Cannabis, ist bereits seit 2011 zur Behandlung von Spasmen im Rahmen einer multiplen Sklerose zugelassen. Reinsubstanzen wie Dronabinol (INN von ∆⁹-Tetrahydrocannabinol, THC), Cannabidiol (CBD) oder das synthetische THC-Derivat Nabilon (Canemes^®) sind seit Jahren als Rezepturarzneimittel oder Fertigarzneimittel verschreibungsfähig. Es muss darüberhinaus festgehalten werden, dass die jüngste Gesetzesänderung lediglich den therapeutischen Einsatz von Cannabis-Droge (Marihuana) betrifft.

Cannabis gehört zur Familie der Hanfgewächse (Cannabaceae), zu der auch weitere Gattungen wie der Hopfen zählen. Cannabis ist eine einjährige, krautige Pflanze, die bis zu sieben Meter hoch wird. Das äußere Erscheinungsbild mit den gezahnten, handförmigen Blättern ist äußerst markant. Cannabis ist eine zweihäusige Pflanze. Männliche Blütenstände sind in losen Rispen, weibliche in Trauben angeordnet [26]. Nur die weiblichen Blütenstände bilden Cannabinoide in nennenswerter Menge. In den Wurzeln, Stängeln und Blättern sind kaum Cannabinoide zu finden.

In der Monographie des Deutschen Arzneibuchs wird Cannabis sativa als offizinelle Droge geführt. Die Monographie ist dergestalt aufgebaut, dass sie für zahllose gezüchtete Varietäten (Sorten), die auf dem Markt verfügbar sind, Gültigkeit hat. Diese Sorten, ob nun auf indica oder sativa basierend, unterscheiden sich in ihrem jeweiligen Inhaltsstoffspektrum (Tab. 1).

Zu Beginn der 90er-Jahre wurde eine Zielstruktur der Cannabinoide im zentralen Nervensystem identifiziert [22] und als CB₁-Rezeptor bezeichnet. 1993 kam der CB₂-Rezeptor hinzu, der strukturell sehr ähnlich ist, jedoch vorwiegend peripher exprimiert wird [25]. Beide Rezeptoren gehören zur Familie der G_i-Protein-gekoppelten Rezeptoren und sind jeweils am präsynaptischen Axon lokalisiert. Ihre Aktivierung führt zu einer Modulation von Kalium- und Calciumkanälen in den Neuronen, was in der Folge zu einer verringerten neuronalen Aktivität führt [20].

CB₁-Rezeptoren werden konstitutiv exprimiert und gehören zu den am stärksten exprimierten G-Protein-gekoppelten Rezeptoren im Gehirn. Besonders hohe Rezeptordichten sind in Rückenmark, Cortex, Basalganglien und Cerebellum sowie Medulla, Hypothalamus und Hippocampus nachgewiesen worden. Nur wenige CB₁-Rezeptoren sind dagegen im Hirnstamm zu finden, wo überlebenswichtige Funktionen gesteuert werden [40].

Die Bedeutung peripherer CB₁-Rezeptoren ist bisher noch weitgehend unklar.

CB₂-Rezeptoren finden sich hauptsächlich auf Zellen des Immunsystems, wie Monozyten, B- oder T-Zellen, Makrophagen, natürlichen Killerzellen und Granulozyten. Auch in lymphatischen Organen wie Milz oder Tonsillen werden CB₂-Rezeptoren exprimiert. Die Expression von CB₂-Rezeptoren im ZNS ist induzierbar. Eine aktive Entzündung lässt die CB₂-Rezeptorenzahl auf Gliazellen im ZNS signifikant steigen [3].

Der CB₂-Rezeptor ist der Zielrezeptor in Makrophagen, um entzündungshemmende Wirkungen zu vermitteln [18]. Im Gastrointestinaltrakt finden sich beide CB-Rezeptoren. Gemeinsam beeinflussen sie die Motilität, die Barriere- und Immunfunktion und die Nahrungsaufnahme. Im Herzkreislauf-System zeigt die Aktivierung der unterschiedlichen CB-Rezeptoren entgegengesetzte pharmakologische Effekte. Die Aktivierung von CB₁-Rezeptoren wirkt proinflammatorisch, während die Aktivierung von CB₂-Rezeptoren protektive Effekte zeigt. Ähnlich ist die Situation im Lebergewebe, wobei die Dichte an CB-Rezeptoren dort gering ist [20].

THC, das bekannteste Phytocannabinoid aus Cannabis sativa, wirkt partialagonistisch an beiden CB-Rezeptoren, wobei eine leichte Präferenz für den CB₁-Rezeptor erkennbar ist [30].

Eine Bindung von THC an die zentralen CB₁-Rezeptoren reduziert die exzitatorische Neurotransmission. Entsprechend der Verteilung der CB₁-Rezeptoren im ZNS wird dies als angenehm empfunden. Es stellt sich eine Entspannungssituation mit reduzierter Bewegungsaktivität, gesteigertem Appetit und einer Verstärkung des Belohnungssystems ein, wobei nicht zuletzt das Schmerzempfinden vermindert wird. Die hohe Dichte an CB₁-Rezeptoren im Brechzentrum könnte die antiemetische Wirkung, eventuell über eine indirekt verminderte dopaminerge Neurotransmission, erklären. Eine verminderte GABA-Freisetzung könnte mit der Modulation emotionaler Prozesse in Verbindung stehen [43].

Antiinflammatorische und immunmodulatorische Effekte gehen vermutlich auf die Aktivierung von CB₂-Rezeptoren durch THC zurück [40].

Die Wirkungen von THC sind nicht auf die CB-Rezeptoren beschränkt. THC moduliert unter anderem die transienten Rezeptorpotenzial-(TRP-)Kationenkanäle TRPA1, TRPV2 und TRPM8, den Orphan-G-Protein-gekoppelten Rezeptor GPR55, den Serotonin-Rezeptor 5-HT_3A sowie den Peroxisom-Proliferator-aktivierten Rezeptor-Gamma PPARg und die Opioid-Rezeptoren µ und δ in submikromolaren oder mikromolaren Konzentrationen. Die funktionellen Konsequenzen der Aktivierung dieser Kanäle und Rezeptoren durch THC in vivo sind bisher noch nicht vollständig verstanden [11].

Das nicht psychoaktive Phytocannabinoid unterscheidet sich in seinen pharmakologischen Wirkungen von THC. Die Affinität von CBD zu den klassischen CB-Rezeptoren ist nur gering, und es wirkt als indirekter Antagonist zu deren Agonisten [23, 30]. Eine Verringerung oder Blockade der THC-Wirkung bleibt jedoch aus. Im Gegenteil, CBD potenziert die THC-Wirkung über weite Bereiche. Dieser Effekt lässt sich mit einer durch CBD bedingten Erhöhung der CB1-Rezeptorendichte erklären [13].

Die postulierte analgetische Wirkung von CBD wird, unabhängig vom Endocannabinoid-System, über eine Desensitivierung des TRPV1-Kanals vermittelt [4]. Der EC50-Wert für die Aktivierung von TRPV1 ist mit einem Wert von 3,2 bis 3,5 µM durchaus ähnlich mit Capsaicin, das seine Wirkung ebenfalls über TRPV1 vermittelt [34]. Die antagonistische Wirkung von CBD am Orphan-Rezeptor GPR55 ist möglicherweise für antientzündliche und analgetische Wirkungen verantwortlich [36].

Erwähnenswert ist die antiepileptische Wirkung von CBD, die durch Interaktionen mit spannungsabhängigen Calciumkanälen vom T-Typ vermittelt wird. Dieser Effekt ist auch für chemisch-synthetische Antiepileptika, wie etwa Zonisamid oder Ethosuximid, beschrieben [11]. Darüber hinaus aktiviert CBD 5-HT_1A- und 5-HT_2A-Rezeptoren, während es 5-HT_3A-Rezeptoren blockiert [11]. Daneben könnte die Beeinflussung von spannungsabhängigen Natriumkanälen zur krampflösenden Wirkung bei Epilepsien beitragen [29].

1975 wurde mit Nabilon ein vollsynthetisches Derivat des THCs mit verbesserter Affinität zu beiden CB-Rezeptoren patentiert und in der Folge zur Behandlung von Übelkeit und Erbrechen im Rahmen einer Chemotherapie zugelassen [30]. Die antiemetische Wirkung resultiert einerseits aus der Aktivierung peripherer CB₁-Rezeptoren im Gastrointestinaltrakt, die eine verminderte intestinale Motilität bedingen, und andererseits aus der Modulation zentraler CB₁-Rezeptoren im Brechzentrum [28].

Nabilon besitzt im Vergleich zu THC eine höhere Bioverfügbarkeit (> 60 %), eine geringere Metabolisierungsrate und daraus resultierend eine längere Wirkungsdauer (> 6 Stunden).

Für die meisten Cannabinoide bzw. Cannabinoidformulierungen liegen nur begrenzte Daten zu ihren pharmakokinetischen Profilen vor (Tab. 2). Dazu kommt wahrscheinlich noch eine interindividuelle Variabilität der metabolisierenden Enzyme [21]. Bei Cannabisblüten ist weiterhin zu beachten, dass in der Pflanze kaum THC vorliegt, sondern überwiegend die nicht psychoaktive Tetrahydrocannabinolsäure. Eine Decarboxylierung und Umwandlung zu THC erfolgt durch Erhitzen oder Bestrahlung mit UV-Licht. Eine Transformation im Organismus gilt als unwahrscheinlich, wie in einem Tiermodell gezeigt werden konnte [16].

Gerauchtes oder verdampftes THC flutet sehr rasch im Blut an und erreicht maximale Spiegel bereits nach fünf bis zehn Minuten. Die Bioverfügbarkeit liegt bei 10 bis 35 %. Bei oraler Applikation ist die Bioverfügbarkeit deutlich geringer (ca. 6 %) und weist eine größere Variabilität auf. Die Zeit bis zum Erreichen der maximalen Plasmakonzentration ist ebenfalls länger als bei gerauchtem oder verdampftem THC (zwischen zwei und sechs Stunden) [15]. Die sublinguale Applikation mit einem Oromukosalspray wie Sativex® zeigt eine ähnliche Bioverfügbarkeit und Kinetik wie oral verabreichtes THC, wenngleich möglicherweise mit einer geringeren Variabilität [37]. THC ist stark lipophil und verteilt sich schnell im gesamten Organismus [14]. Eine signifikante Menge von THC wird in Fettgewebe gespeichert, wo es bei chronischen Anwendern über Tage hinweg langsam freigesetzt werden kann [17]. THC passiert die Blut-Hirn- sowie Plazenta-Schranke ungehindert und erreicht damit den Fötus [15].

Die Bioverfügbarkeit von CBD nach inhalativer Aufnahme oder sublingualer Applikation (Sativex^®) wurde im Durchschnitt mit etwa 30 % bestimmt [15]. Bei oraler Einnahme ist die Bioverfügbarkeit von CBD, auch aufgrund eines ausgeprägten First-Pass-Effekts, erheblich geringer (13 bis 19 %). Als lipophile Substanz verteilt sich CBD rasch im Organismus und überwindet die Blut-Hirn- sowie die Plazenta-Schranke. Der CBD-Metabolismus wird durch die üblichen Biotransformationswege für Phytocannabinoide reguliert. Die Ausscheidung von freiem CBD und als Glucuronid-Derivat erfolgt hauptsächlich über den Urin. Die Halbwertszeit wird mit neun Stunden angegeben [32]. Die Pharmakokinetik weiterer Phytocannabinoide ist nur unzureichend dokumentiert.

Mit der Gesetzesänderung im Jahr 2017 stehen nun neben den bereits davor verfügbaren Reinsubstanzen Dronabinol, Cannabidiol und Nabilon sowie dem Fertigarzneimittel auf Extraktbasis Sativex^® auch Cannabis-Blüten und Cannabis-Extrakte zur Verfügung (Tab. 3). Die mittlerweile flächendeckende mediale Berichterstattung lässt den Eindruck entstehen, mit den neuen Therapieoptionen auf Cannabis-Basis ließen sich zahlreiche, bisher nur schwer behandelbare Erkrankungen heilen oder deren Symptome zumindest erheblich lindern. Ob die geweckten Erwartungen im Therapiealltag erfüllt werden können, ist jedoch fraglich. Eine Recherche der bis dato veröffentlichten Literatur wirft bei diversen Indikationen mehr Fragen zur Wirksamkeit von Cannabis auf, als dass sie klare Antworten liefert. In den zahlreichen klinischen Studien wurden verschiedenste Zubereitungen in unterschiedlichen Dosierungen in zahlreichen Indikationen geprüft. Im Folgenden soll die Evidenz zur Wirksamkeit von Cannabis und Cannabis-Zubereitungen bei den bedeutendsten Anwendungsgebieten evaluiert und eine vorläufige Bewertung abgegeben werden.

Chronische oder neuropathische Schmerzen sind der häufigste Grund für die Anwendung von medizinischem Cannabis und Cannabis-Zubereitungen. Mittlerweile ist eine große Anzahl an kontrollierten klinischen Studien zu dieser Indikation publiziert worden. Das Studium der Metaanalysen und Reviews zeichnet ein uneinheitliches Bild.

In einer 2015 in Lancet publizierten Arbeit werden bei neuropathischen Schmerzen trizyklische Antidepressiva, Serotonin-Noradrenalin-Wiederaufnahmehemmer, Pregabalin oder Gabapentin als zu bevorzugende Therapieoptionen angesehen [9]. In der Zweitlinientherapie sind Lidocain-Pflaster, Capsaicin-Pflaster mit hoher Konzentration und Tramadol bevorzugt anzuwenden. Eine schwache Empfehlung wird für die Verwendung von starken Opiaten und Botulinumtoxin A in der Drittlinientherapie ausgesprochen. Von einer Cannabinoid-Behandlung wird schwach abgeraten [9].

Ähnlich kritisch sehen Whiting und Kollegen eine Cannabinoid-Therapie in ihrer Zusammenfassung von 28 kontrollierten Studien (n = 2454) bei Patienten mit neuropathischen Schmerzen, Schmerzen bei Tumorerkrankungen oder AIDS bis hin zu diabetischen Neuropathien und Fibromyalgien. Durchschnittlich erreichten zwar mehr Patienten der Verum-Gruppen eine Verminderung der Schmerzen um mindestens 30 %, allerdings war das Ergebnis gegen Placebo nicht signifikant. Die besten Resultate wurden dabei in einer Studie mit gerauchten Cannabis-Blüten erreicht [42].

In sechs Studien war Sativex^® mit einer stärkeren durchschnittlichen Verringerung der Schmerzen nach der Numerical Rating Scale und einem höheren Anteil an Patienten mit einer Verbesserung des Gesamteindrucks im Vergleich zu Placebo assoziiert. Kein Unterschied zwischen Verum und Placebo konnte bei der durchschnittlichen Lebensqualität (EQ-5D-Gesundheitsstatusindex) gezeigt werden [42].

Petzke und Mitarbeiter werteten 15 randomisierte kontrollierte Studien mit insgesamt 1619 Patienten mit neuropathischen Schmerzsyndromen aus [31]. In den analysierten Studien mit Parallel- oder Cross-over-Design waren Cannabinoide Placebo in der klinisch nicht bedeutsamen ≥ 30%igen Schmerzreduktion, der durchschnittlichen Schmerzreduktion sowie der allgemeinen Verbesserung, nicht jedoch in der klinisch bedeutsamen ≥ 50%igen Schmerzreduktion sowie der Verbesserung der gesundheitsbezogenen Lebensqualität überlegen. Mehr Patienten unter Cannabinoiden als unter Placebo brachen die Therapie wegen unerwünschter Wirkungen ab. Die Autoren empfehlen daher bei ausgewählten Patienten mit neuropathischen Schmerzen Cannabinoide für eine kurz- und mittelfristige Therapie, wenn die Erst- und Zweitlinientherapien nicht erfolgreich waren.

Häuser et al. analysierten elf systematische Übersichtsarbeiten zum Einsatz von Cannabinoiden bei der Schmerzbehandlung und in der Palliativmedizin [12]. Zusätzlich wurden zwei prospektive Langzeitbeobachtungsstudien mit medizinischem Cannabis und eine mit THC/CBD-Oromukosalspray (Sativex^®) bewertet. Abschließend kommen die Autoren zum Schluss, dass es begrenzte Belege für einen Nutzen für ein THC/CBD-Oromukosalspray bei der Behandlung von neuropathischen Schmerzen gibt. Allerdings wurden keine ausreichenden Belege für einen Nutzen von Cannabinoiden (Dronabinol, Nabilon, medizinisches Cannabis oder THC/CBD-Oromukosalspray) zur Behandlung von Krebsschmerzen, rheumatischen oder gastrointestinalen Schmerzen oder Anorexie bei Krebs oder AIDS gefunden. Eine Metaanalyse basierend auf individuellen Patientendaten zur Verwendung von medizinischem Cannabis zur Behandlung neuropathischer Schmerzen ergab eine NNT (Number needed to treat) von 6 zur Schmerzlinderung von mindestens 30 %. Die Aussagekraft des Befundes ist jedoch durch kleine Stichprobengrößen und kurze Studiendauern begrenzt.

Die Metaanalyse von Andreae und Kollegen (fünf Studien mit 178 Patienten) stellt eine Besonderheit dar, da hier der Schwerpunkt auf eine kurzfristige Anwendung von Cannabisblüten bei neuropathischen Schmerzen gelegt wurde (Dauer der analysierten Studien 1 bis 14 Tage). Für diesen Zeitraum konnte eine klinisch-relevante Schmerzreduktion erreicht werden. Die errechnete „NNT for an additional benefit“ wird mit 6 angegeben [2].

In einem aktuellen Cochrane Review fassen die Autoren die Evidenzlage zu Cannabis und Cannabis-Zubereitungen wie folgt zusammen: Es gibt keine hochwertigen Belege für die Wirksamkeit irgendeines Arzneimittels auf Cannabis-Basis (pflanzliches Cannabis, pflanzliches THC [Dronabinol], synthetisches THC-Derivat [Nabilon], pflanzliche THC/CBD-Kombination) bei chronischen oder neuropathischen Schmerzen. Zusammenfassend ausgewertet waren die Cannabis-Arzneimittel bezüglich einer erheblichen oder moderaten Schmerzlinderung, der allgemeinen Verbesserung, der Verringerung der Schmerzintensität, bei Schlafstörungen und psychischer Belastung Placebo überlegen. Die Evidenz dafür wird mit sehr niedriger bis moderater Qualität beschrieben. Einige unerwünschte Ereignisse (insbesondere Schläfrigkeit oder Beruhigung, Verwirrtheit, Psychose) können den klinischen Nutzen von Arzneimitteln auf Cannabis-Basis einschränken. Es ist zu erwarten, dass bestenfalls einige Patienten mit neuropathischen Schmerzen von der Langzeitanwendung von Arzneimitteln auf Cannabis-Basis profitieren [24].

Auf Basis der aktuell vorliegenden klinischen Daten scheint ein Therapieversuch mit Cannabis-Blüten, Cannabinoiden oder Cannabis-Extrakten bei chronischen oder neuropathischen Schmerzen möglich, wenn zuvor alle Therapieoptionen erfolglos ausgeschöpft wurden. Eine patientenindividuelle Nutzen-Risiko-Abschätzung sowie die Auswahl des geeigneten Wirkstoffs bzw. der geeigneten Applikationsform sind eine unabdingbare Voraussetzung für einen Therapiebeginn. Cannabinoide sollten nicht isoliert, sondern eingebettet in ein Therapiekonzept mit Physiotherapie und spezieller Schmerzpsychotherapie angewendet werden. Darüber hinaus gilt es die Wirksamkeit der Therapie nach wenigen Wochen kritisch zu evaluieren und bei ungenügender Wirksamkeit anzupassen oder gegebenenfalls auch einzustellen. Für gesetzlich versicherte Patienten gilt: Eine Kostenübernahme durch die GKV ist an eine vorherige Genehmigung geknüpft.

Zur Therapie von mittelschweren bis schweren Spastiken im Rahmen einer multiplen Sklerose ist seit 2011 das verschreibungspflichtige Phytopharmakon Sativex^® verfügbar. Sativex^® enthält ein Gemisch aus zwei Cannabis-Extrakten mit einem definierten und ausgewogenen Gehalt an THC und CBD. Die Zulassung erfolgte unter anderem auf Basis einer Phase-III-Studie mit initial 572 Patienten [27]. Die im Enriched-Design durchgeführte Studie war darauf angelegt, in einer ersten 4-wöchigen Phase alle Teilnehmer mit Verum zu behandeln, um die Responder (= Reduktion der Spastik um mehr als 20 %) selektieren zu können. In der zweiten Phase der Studie wurde dann die 241 ausgewählten Responder randomisiert und zu gleichen Teilen, entweder mit Sativex^® oder Placebo, für weitere 12 Wochen im Rahmen einer doppelblinden Studie behandelt. Dann konnte eine signifikante Verbesserung der Spastik, der Spasmenhäufigkeit und der Schlafqualität in der Sativex^®-Gruppe im Vergleich zu Placebo beobachtet werden. Aufgrund dieses speziellen Studiendesigns der Zulassungsstudie ist Sativex^® nur für Patienten, die von einem 4-wöchigen Anfangstherapieversuch profitieren, zugelassen.

Der Gemeinsame Bundesausschuss (G-BA) bescheinigt Sativex^® einen Zusatznutzen für erwachsene Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Spastik aufgrund von multipler Sklerose, die nicht angemessen auf eine andere antispastische Arzneimitteltherapie mit mindestens zwei verschiedenen oralen, optimiert eingesetzten Spasmolytika angesprochen haben – davon mindestens ein Arzneimittel mit Baclofen oder Tizanidin als Wirkstoff (BAnz AT 30.11.2018 B6).

Sativex^® ist in dieser Indikation zugelassen und kann ohne Genehmigung durch die gesetzlichen Krankenkassen verschrieben werden. Andere Cannabinoide oder Medizinalcannabis müssen vor der Therapie durch die GKV genehmigt werden.

Nabilon (Canemes^®) hat eine Zulassung zur Therapie der Chemotherapie-induzierten Übelkeit und des Erbrechens (CINV). Die klinische Datenlage basiert in erster Linie auf Studien aus den 70er- und 80er-Jahren, die methodisch den aktuellen Standards nicht entsprechen. Daher ist es nicht verwunderlich, dass Reviews und Metaanalysen kein eindeutig positives Bild von Nabilon in dieser Indikation zeichnen [1, 38, 42]. Tafelski et al. schlussfolgern, dass eine moderate Evidenz für die Wirksamkeit von Cannabinoiden im Vergleich zu Placebo sowie herkömmlichen Antiemetika für die Indikation CINV vorliegt. Gleichzeitig zeigt die Analyse aber auch eine geringere Verträglichkeit und Sicherheit der Cannabinoide. Eine Empfehlung für Nabilon oder andere Cannabinoide bei der Indikation CINV als Erstlinien- oder Zweitlinien-Therapeutika wird, nicht zuletzt wegen der Verfügbarkeit sicherer und wirksamer Alternativen, nicht ausgesprochen.

Dieser Aussage schließen sich Allan und Mitarbeiter nicht an. Ihrer Übersichtsarbeit zufolge ist die Evidenzlage für Cannabis und Cannabinoide bei CINV solide [1].

Tatsächlich spiegelt die Leitlinie „Supportive Therapie bei onkologischen PatientInnen“ (http://leitlinienprogramm-onkologie.de/Supportive-Therapie.95.0.html) aus dem Jahr 2017 diese Einschätzung wider. Der Einsatz von Cannabinoiden, insbesondere Nabilon, spielt in der Behandlung von CINV aktuell nur eine untergeordnete Rolle, da mit Setronen und Neurokinin-1-Rezeptorantagonisten gut wirksame und verträgliche Arzneistoffe zur Verfügung stehen. Entsprechend der Zulassung kann Nabilon zur Behandlung von Chemotherapie-bedingtem Erbrechen und Übelkeit bei jenen Krebs-Patienten eingesetzt werden, die auf andere antiemetische Behandlungen nicht adäquat ansprechen oder diese nicht vertragen.

Anorexie und Kachexie erhöhen bei vielen Erkrankungen wesentlich die Mortalität. Die Anwesenheit von CB₁-Rezeptoren in Bereichen des Gehirns, die an der Regulation von Appetit und Sättigungsgefühl beteiligt sind, ist bekannt und therapeutisch genutzt. Rimonabant (Acomplia^®), ein synthetischer CB₁-Rezeptorantagonist, war kurzzeitig als Appetitzügler auf dem Markt. Im Umkehrschluss sollten CB₁-Rezeptoragonisten wie Dronabinol einen appetitsteigernden Effekt besitzen. Die Anzahl an veröffentlichten kontrollierten Studien ist gering. Die positiven Effekte für die Patienten mit HIV/AIDS waren in diesen Studien sehr begrenzt.

Wenige Studien, kleine Patientenkollektive und der Fokus auf kurzfristige Effekte lassen aus heutiger Sicht keine klare Empfehlung für Cannabinoide oder Medizinalcannabis in dieser Indikation zu [12, 19, 39, 42].

Aktuell herrscht eine außerordentliche Begeisterung für die Verwendung von Medizinalcannabis zur Behandlung von Epilepsie, speziell der Einsatz von CBD bei schwer behandelbaren kindlichen Formen wie Dravet- und Lennox-Gastaut-Syndrom. Bereits vor einigen Jahren haben kleinere unkontrollierte Studien und Fallberichte Erfolge bei der Behandlung anderer Formen von medikamentenresistenter Epilepsie und Krampfanfällen mit CBD beschrieben [33]. Mit zunehmendem Interesse an der therapeutischen Anwendung von CBD bei Epilepsie wurden weitere randomisierte kontrollierte Studien unter Verwendung von oralen CBD-Formulierungen erfolgreich abgeschlossen. Übereinstimmend berichten diese Studien von guten Erfolgen bei der Behandlung von Kindern, Jugendlichen, aber auch Erwachsenen mit Dravet- oder Lennox-Gastaut-Syndrom [7, 8, 35]. Die Häufigkeit von Krampfanfällen konnte selbst bei therapieresistenten Patienten signifikant reduziert werden. Auf Basis dieser Daten wurde Epidyolex^® (Lösung zur oralen Einnahme; CBD-Konzentration 100 mg/ml) von der EMA 2019 als Add-on zur Standardtherapie bei Dravet- und Lennox-Gastaut Syndrom zugelassen.

In diesem Zusammenhang sei noch auf die NRF-Rezepturvorschrift (Neues Rezeptur-Formularium; AVOXA Mediengruppe deutscher Apotheker) für ölige Cannabidiol-Lösung 50 mg/ml (NRF 22.10.) verwiesen, die explizit die Anwendung bei Dravet-Syndrom und Lennox-Gastaut-Syndrom vorsieht. Demnach ist eine Verschreibung des Wirkstoffs CBD auch als Rezepturarzneimittel zur Behandlung entsprechender Patienten in Deutschland möglich. Cave: Die Krankenkassen erstatten die Kosten dafür jedoch nur nach vorheriger Einzelgenehmigung! Vom Einsatz CBD-haltiger Nahrungsergänzungsmittel ist, nicht zuletzt wegen der unklaren Zusammensetzung dieser Produkte, abzuraten.

Der Erfahrungsumfang zur Behandlung von ADHS mit Cannabinoiden ist aktuell auf wenige Erfahrungsberichte und eine experimentelle Pilotstudie mit 30 Erwachsenen beschränkt. Kognitive Leistungen und Aktivitätslevel konnten mit Sativex® nicht, Hyperaktivität und Impulsivität jedoch gebessert werden [5]. Einschränkend gilt es zu bedenken, dass in erster Linie Kinder und Jugendliche unter ADHS leiden, deren Behandlung jedoch aufgrund der potenziellen Gesundheitsgefahren durch Cannabis nicht erwogen werden sollte.

Kleine Studien weisen auf eine mögliche Wirksamkeit von Cannabinoiden beim Tourette-Syndrom hin. Demnach könnte THC zu einer Tic-Reduktion von bescheidenem Ausmaß führen. Eine Übersichtsarbeit der Cochrane Collaboration stützt diese Sicht nicht [6].

Bei allen weiteren Indikationen werden mehr oder weniger positive Wirkungen beschrieben. Die Datenlage ist jedoch unzureichend. Weitere kontrollierte klinische Studien, durchgeführt nach dem aktuellen Stand der Wissenschaft, sind vonnöten, um hier Klarheit zu schaffen.

Die pharmakologischen Wirkungen von THC, CBD und anderer Cannabinoide werden in Abhängigkeit von der Indikation oft als erwünscht oder als unerwünscht angesehen. Die vordringlichsten unerwünschten Wirkungen sind die psychomotorischen Effekte, die unmittelbar mit der Einnahme von Cannabis-Produkten einsetzen und bis zu sechs Stunden anhalten können. Hervorzuheben sind die verminderte Reaktionsfähigkeit, Konzentrations- und Gedächtnisstörungen sowie eine gestörte motorische Kontrolle. Die Beeinträchtigung der Kognition kann sogar einige Tage andauern. In diesem Zusammenhang ist der Patient auch darauf hinzuweisen, dass die Fahrtüchtigkeit bis zu 24 Stunden nach Einnahme von Cannabis eingeschränkt sein kann.

Die psychischen Effekte von Cannabis unterliegen starken interindividuellen Schwankungen. Während Cannabis in der Regel beruhigend und entspannend wirkt, schlägt die Wirkung bei manchen Patienten in euphorische Gefühle oder Angst um. Zu hoch gewählte Einstiegsdosen erhöhen zudem die Gefahr von Paranoia oder Psychosen [10]. Weitere UAW nach Cannabis-Gabe sind reduzierter/erhöhter Appetit, Depression, Desorientierung, Euphorie, Konfusion, paranoide Reaktionen, Gleichgewichtsstörungen, Durchfall, Übelkeit und Erbrechen. Selten treten Halluzinationen, Herzrasen, Bluthochdruck, starkes Schwitzen und Kopfschmerzen auf.

Um die unerwünschten Arzneimittelwirkungen möglichst gering zu halten, empfiehlt sich eine geringe Einstiegsdosis und ein allmähliches Hochtitrieren bis zur wirksamen Dosis. Bei längerfristiger Gabe ist eine Toleranzentwicklung nicht auszuschließen.

Die Langzeitanwendung hoher Dosen kann zu Psychosen führen.

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen, die auf CBD zurückzuführen sind und in den Studien mit Dravet- und Lennox-Gastaut-Syndrom dokumentiert wurden, sind Somnolenz, Diarrhö, Müdigkeit, Erbrechen, Pyrexie und Lethargie. Bei mehreren Patienten war der Alanin-Aminotransferase(ALT)-Wert unter CBD erhöht [41].

Auch fast drei Jahre nach der Liberalisierung durch die Cannabis-Gesetzgebung und damit der Verfügbarkeit von medizinischem Cannabis ist die Verunsicherung unter Ärzten wie Apothekern immer noch spürbar, belastet durch den Freizeitkonsum und Missbrauch. Bei der Beurteilung, ob eine Cannabis-Behandlung im konkreten Patientenfall Erfolg versprechend ist, fühlen sich Ärzte oft alleingelassen, nicht zuletzt wegen der unklaren Evidenzlage bei vielen propagierten Indikationen. Cannabis und Cannabis-Zubereitung können bei verantwortungsvollem Einsatz ein Fortschritt in der Behandlung sein.

In der Praxis gilt es überlegt und besonnen vorzugehen. Übertriebene Erwartungen sollten nicht geschürt werden.

Dr. Mario Wurglics ist wissenschaftlicher Mitarbeiter am Institut für Pharmazeutische Chemie der Goethe-Universität Frankfurt. Wissenschaftlich hat er sich der Analyse von Naturstoffen in verschiedenen Matrices verschrieben. Daneben ist er Autor mehrerer Lehrbücher und publiziert regelmäßig zu verschiedenen Themen in Fachzeitschriften.

Dr. Christian Ude ist Fachapotheker für Arzneimittelinformation und Inhaber der Stern Apotheke in Darmstadt seit 2013. Darüber hinaus ist er Lehrbeauftragter an der Goethe Universität Frankfurt am Main für das Fach pharmazeutische Chemie und hält Lehrveranstaltungen im Fach klinische Pharmazie. Er ist Mitglied der Redaktion der PZ Prisma. Seit 2019 ist er Mitglied des wissenschaftlichen Beirats der Bundesapothekerkammer. Seit 2018 ist er erster Vorsitzender des Vereins NELA – Netzwerk Lebensqualität durch Arzneimitteltherapiesicherheit e. V.

MW hat Honorare für Vorträge erhalten von: Bionorica ethics GmbH.

CU hat Honorare für Vorträge bzw. Beratung erhalten von: Bionorica ethics GmbH, Tilray Deutschland GmbH

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Dr. Mario Wurglics, Institut für Pharmazeutische Chemie, Goethe-Universität Frankfurt/Main, Max-von-Laue-Straße 9, 60438 Frankfurt am Main, E-Mail: wurglics@pharmchem.uni-frankfurt.de

Dr. Christian Ude, Stern-Apotheke, Dr. Christian Ude e.K. Frankfurter Straße 19, 64 293 Darmstadt