Bempedoinsäure


Aus Expertensicht

Frank Lammert, Homburg

Arzneimitteltherapie 2020;38:373–4.

Bempedoinsäure ist ein 2004 erstmals beschriebener, neuer Cholesterinsynthesehemmer [1]. Diese Säure (8-Hydroxy-2,2,14,14-tetramethylpentadecandisäure) ist ein Prodrug, das in der Leber durch die sehr langkettige Acyl-Coenzym-A-Synthetase 1 (ACSVL1) aktiviert wird, nicht aber in der Muskulatur oder in den meisten anderen Organen. Der resultierende Coenzym-A-Thioester inhibiert die ATP-Citrat-Lyase (ACLY), ein Enzym der Cholesterinbiosynthese der Leber, das im Cholesterinsyntheseweg oberhalb der HMG-CoA-Reduktase lokalisiert ist.

Zusatztherapie bei Patienten, die die Zielwerte nicht erreichen

Nach den jetzt abgeschlossenen Phase-III-Studien erteilte die European Medicines Agency (EMA) am 1. April 2020 die Zulassung für das Monopräparat und die Kombinationstherapie mit Ezetimib. Die Zulassung ist breit und umfasst Patienten mit primärer Hypercholesterinämie oder Hyperlipoproteinämie-Mischformen. Neben Statinen und Ezetimib steht mit dem ATP-Citrat-Lyase-Inhibitor Bempedoinsäure damit ein oral bioverfügbares Add-on-Therapeutikum zur Verfügung.

Konkret eignet sich Bempedoinsäure in Kombination mit anderen Lipidsenkern für die Behandlung von Patienten, bei denen die LDL-Zielwerte nicht erreicht werden, sowie in Mono- oder Kombinationstherapie bei Statin-Intoleranz oder -Kontraindikation. Durch die Zusatztherapie mit dem Wirkstoff Bempedoinsäure können LDL-Cholesterinkonzentrationen im Serum bei bereits mit Statinen behandelten Risikopatienten noch weiter gesenkt werden. In den Studien betrug die LDL-Cholesterinsenkung 15 bis 30 %, in Kombination mit Ezetimib 30 bis 50 %.

Künftig könnten daher vermehrt Dreifach-Tablettenkombinationen bei Patienten mit Komorbiditäten zum Einsatz kommen, um strikte LDL-Zielwerte zu erreichen.

Das Nebenwirkunsprofil spricht für einen Einsatz vor PCSK9-Inhibitoren

Wenn das Kombinationspräparat Ezetimib plus Bempedoinsäure zusammen mit einem Statin wie Simvastatin eingenommen wird, kann es das Nebenwirkungsrisiko des Statins erhöhen. Bempedoinsäure und sein Glucuronid führen in klinisch relevanten Konzentrationen zu einer schwachen Inhibition des Statin-Transporters der Leber OATP1B1 (und OATP1B3). Die gleichzeitige Anwendung von Bempedoinsäure und Arzneimitteln, die Substrate von OATP1B1 sind (neben Statinen z. B. Bosentan, Fimasartan, Asunaprevir, Glecaprevir, Grazoprevir oder Voxilaprevir), kann zu erhöhten Plasmakonzentrationen dieser Arzneimittel führen. Daher sollte man die Dosis von Simvastatin 40 mg pro Tag nicht überschreiten, und die Kombinationstherapie sollte bei Patienten mit fortgeschrittener Leberkrankheit oder mit unerklärlich hohen Serumtransaminasen nicht verordnet werden. Daneben zählt ein Anstieg der Harnsäurekonzentrationen im Blut zu den häufigsten unerwünschten Wirkungen der Bempedoinsäure (von denen etwa eine von 20 Personen betroffen ist). Der Mechanismus ist vermutlich die Interaktion zwischen Glucuronid-Metaboliten der Bempedoinsäure und der Harnsäure um denselben tubulären Transporter (OAT2) in der Niere. Hierdurch könnte auch die in den Studien beobachtete Verminderung der glomerulären Filtrationsrate bedingt sein. Dies erklärt zudem zwanglos die erhöhte Rate an Gicht unter Bempedoinsäure (1,2 %) versus Placebo (0,3 %) [2]. Das Nebenwirkungsprofil spricht dafür, die Kombination aus Bempedoinsäure plus Ezetimib nach Statinen und vor PCSK9-Inhibitoren einzusetzen.

Kein erhöhtes Krebsrisiko

Diskutiert wurde auch, warum in der CLEAR(Cholesterol sinking via bempedoic acid, an ACLY-inhibiting regime)-Harmony-Studie unter Bempedoinsäure mehr Todesfälle als in der Placebo-Gruppe auftraten. Die Krebstodesfälle wurden im frühen Studienverlauf beobachtet, weshalb bei diesen Patienten präexistente Karzinome vorgelegen haben könnten. Das Ungleichgewicht wurde insgesamt als Zufallsbefund gewertet, da sich im gesamten Studienverlauf keine Ungleichgewicht in nichttödlichen Krebserkrankungen gezeigt hatte. Hierfür spricht auch eine kürzlich im New England Journal of Medicine [3] publizierte Studie mit mendelscher Randomisierung. Bei dieser waren die genetischen Marker weder bei Varianten der HMG-CoA-Reduktase noch bei Varianten der ATP-Citrat-Lyase mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert. Bei Diabetes mellitus war die Assoziation unterschiedlich. LDL-senkende Varianten der ATP-Citrat-Lyase traten tendenziell seltener im Zusammenhang mit Diabetes mellitus auf; entsprechende Varianten der HMG-CoA-Reduktase (und von PCSK9) dagegen häufiger. Dieser Befund ist bemerkenswert und wurde auch in der CLEAR-Harmony-Studie beobachtet (relatives Risiko eines neu auftretenden oder sich verschlechternden Diabetes mellitus unter Bempedoinsäure vs. Placebo 0,61; 95%-Konfidenzintervall 0,41–0,92). Er spricht für pleiotrope Effekte [3].

Weitere Studien und Langzeitbeobachtungen müssen abgewartet werden, um das Nutzen-Risiko-Verhältnis von Bempedoinsäure bezüglich kardiovaskulärer Ereignisse zuverlässig beurteilen zu können.

Prof. Dr. med. Frank Lammert ist Geschäftsführender Direktor der Medizinischen Kliniken des Universitätsklinikums des Saarlandes (UKS) und Herausgeber der „Arzneimitteltherapie“.

Literatur

1. Cramer CT, et al. Effects of a novel dual lipid synthesis inhibitor and its potential utility in treating dyslipidemia and metabolic syndrome. J Lipid Res 2004;45:1289–301.

2. Di Minno A, et al. Efficacy and safety of bempedoic acid in patients with hypercholesterolemia: systematic review and meta-analysis of randomized controlled trials. J Am Heart Assoc July 21, 2020; https://doi.org/10.1161/JAHA.119.016262.

3. Ference BA, et al. Mendelian randomization study of ACLY and cardiovascular disease. N Engl J Med 2019;380:1033–42.


Prof. Dr. med. Frank Lammert, Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum des Saarlandes, Kirrberger Straße 1, 66421 Homburg E-Mail: frank.lammert@uks.eu

Arzneimitteltherapie 2020; 38(09):373-374.