Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Therapie mit Evinacumab


Prof. Dr. Hans-Christoph Diener, Essen

Mit einem Kommentar des Autors
Bei Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie, bei denen unter einer maximalen lipidsenkenden Therapie keine ausreichende Reduktion des LDL-Cholesterin-Spiegels erreicht werden konnte, führte in einer Placebo-kontrollierten Studie der monoklonale Antikörper Evinacumab nach 24 Wochen zu einer 49%igen Reduktion des LDL-Cholesterin-Spiegels.

Die homozygote familiäre Hypercholesterinämie ist eine extrem seltene genetische Erkrankung des Fettstoffwechsels und tritt bei 1 : 300 000 Personen auf. Die Erkrankung ist durch eine genetische Veränderung im LDL-Rezeptor bedingt. Dadurch kann LDL-Cholesterin nicht in der Leber abgebaut werden. Die Erkrankung führt zu deutlich erhöhten LDL-Cholesterin-Spiegeln und einem erhöhten Risiko für vorzeitige atherosklerotische, kardio- und zerebrovaskuläre Erkrankungen. Traditionelle lipidsenkende Therapien wie Statine oder PCSK9-Hemmer sind bei diesem Krankheitsbild kaum oder nicht wirksam. Angiopoietin-like 3 (ANGPTL3) ist ein Hemmer von Lipoproteinen und endothelialer Lipasen und spielt eine Schlüsselrolle im Lipidmetabolismus, indem es den Spiegel von Triglyceriden und anderen Lipiden erhöht. Evinacumab ist ein vollständig humanisierter monoklonaler Antikörper und ein Hemmer von ANGPTL3.

Studiendesign

Es handelte sich um ein doppelblinde, Placebo-kontrollierte Phase-III-Studie, in der 65 Patienten mit homozygoter familiärer Hypercholesterinämie unter einer stabilen lipidsenkenden Behandlung im Verhältnis 2 : 1 alle vier Wochen eine Infusion von 15 mg/kg/KG Evinacumab oder Placebo erhielten (Tab. 1). Der primäre Studienendpunkt war die prozentuale Änderung des LDL-Cholesterin-Spiegels im Vergleich zur Baseline nach 24 Wochen.

Tab. 1. Studiendesign [Raal et al. 2020]

Indikation

Homozygote familiäre Hypercholesterinämie

Studientyp/Design

Randomisiert, doppelblind, Phase III

Patienten

65

Intervention

  • Evinacumab
  • Placebo

Primärer Endpunkt

Prozentuale Änderung des LDL-Cholesterin-Spiegels

Sponsor

Regeneron Pharmaceuticals

Studienregisternummer

NCT03399786

(ClinicalTrials.gov)

Ergebnisse

Die Patienten waren im Mittel 42 Jahre alt, 91 % hatten eine koronare Herzerkrankung. Bei 68 % beruht die Diagnose auf einer genetischen Analyse. Der mittlere Ausgangswert des LDL-Cholesterin-Spiegels in den beiden Gruppen betrug 255,1 mg/dl, unter einer hochdosierten lipidsenkenden Therapie.

In Woche 24 hatten die Patienten in der Evinacumab-Gruppe eine relative Reduktion des LDL-Cholesterin-Spiegels von 47,1 % gegenüber dem Ausgangswert verglichen mit einem Anstieg von 1,9 % in der Placebo-Gruppe. Die mittlere Differenz zwischen den Gruppen betrug –49,0 % (95%-Konfidenzintervall [KI] –65,0 bis –33,1; p < 0,001). Der Unterschied der LDL-Cholesterin-Spiegel betrug –132,1 mg/dl (95%-KI –175,3 bis –88,9; p < 0,001).

Unerwünschte Arzneimittelwirkungen waren in beiden Gruppen ähnlich.

Kommentar

Diese kleine randomisierte Studie zeigt, dass Evinacumab bei der familiären homozygoten Hypercholesterinämie wirksam ist. Dies ist ein wichtiges Ergebnis, da bei diesen Patienten mit Statinen und PCSK9-Hemmern in der Regel keine ausreichende Senkung des LDL-Cholesterins möglich ist. Viele der betroffenen Patienten müssen daher regelmäßig eine Apherese-Behandlung erhalten. Die Studie war allerdings zu klein und der Zeitraum der Behandlung zu kurz, um zu klären, ob diese Therapie auch Auswirkungen auf das hohe Risiko von Herzinfarkten und Schlaganfällen hat. Dazu sind in Zukunft größere Studien mit einer Beobachtungszeit von mehreren Jahren notwendig.

Quelle

Raal FJ, et al., for the ELIPSE HoFH Investigators. Evinacumab for homozygous familial hypercholesterolemia. N Engl J Med 2020;383:711–20.

Arzneimitteltherapie 2020; 38(11):470-481