Rilonacept zur Therapie einer wiederkehrenden Perikarditis

Wiederkehrende Perikarditis ist eine Erkrankung, bei der es zur chronischen Entzündung des Perikards kommt. Symptome sind oft retrosternale Schmerzen und mit der Zeit Leistungsverminderung, strukturelle Veränderungen des Perikards und Einschränkungen der Lebensqualität. 15 bis 30 % der Patienten mit initialer Perikarditis leiden trotz Colchicin-Therapie unter einer wiederkehrenden Form und erhalten gegebenenfalls auch Glucocorticoide.

Interleukin 1 (IL-1) wird als der pathogene Hauptfaktor der wiederkehrenden Perikarditis beschrieben. Rilonacept, ein rekombinantes, einmal pro Woche subkutan zu verabreichendes Fusionsprotein, das IL-1α und IL-1β abfängt, zeigte in einer Phase-II-Studie vielversprechende Ergebnisse.

Mit der aktuell vorliegenden Phase-III-Studie untersuchten die Autoren die Wirksamkeit und Sicherheit von Rilonacept bei Patienten mit wiederkehrender Perikarditis.

Bei RHAPSODY handelt es sich um eine multizentrische, doppelblinde, Placebo-kontrollierte, Phase-III-Studie, bei der angesetztes Rilonacept randomisiert abgesetzt wurde (Tab. 1, Abb. 1). In die Studie wurden Patienten ≥ 12 Jahre mit wiederkehrender Perikarditis eingeschlossen, die trotz Gabe nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAID), Colchicin, Glucocorticoiden oder Kombinationen daraus symptomatisch waren. Zusätzlich mussten Schmerzen vom Grad ≥ 4 (auf einer Skala von 0 bis 10) und eine CRP-Konzentration von ≥ 1 mg/dl vorliegen.

Die Studie unterteilte sich in vier Phasen. Phase 1 bestand aus einem Screening und dauerte maximal vier Wochen. In der 12-wöchigen Phase 2 behandelten die Ärzte alle Teilnehmer mit Rilonacept und versuchten, die bisherige Therapie (Colchicin oder Glucocorticoide) abzusetzen. Patienten, die in Phase 2 auf Rilonacept-Monotherapie umgestellt werden konnten, ein CRP ≤ 0,5 mg/dl und Schmerzen von ≤ 2 Punkten auf der Skala hatten, wurden in Phase 3 überführt. In dieser Phase wurde mit Rilonacept randomisiert und verblindet 1 : 1 solange weiterbehandelt oder durch Placebo ersetzt, bis 22 Fälle rekurrierender Perikarditis auftraten (primärer Endpunkt). Ab diesem Zeitpunkt konnten alle noch nicht randomisierten Teilnehmer bzw. Teilnehmer mit wieder aufgetretener Perikarditis in die 24-monatige offene Phase 4 eintreten (noch nicht veröffentlicht). Weitere Wirksamkeits- und Sicherheitsendpunkte sind Tabelle 1 zu entnehmen.

Von den 141 gescreenten Patienten schlossen die Koordinatoren 86 in die Studie ein. Das mittlere Alter lag bei 44,7 Jahren, 57 % waren weiblich, 85 % litten unter einer idiopathischen Perikarditis, und etwa die Hälfte nahm zu Beginn Glucocorticoide ein.

Als der primäre Endpunkt (22 aufgetretene Fälle wiederkehrender Perikarditis) erreicht wurde, befanden sich 61 Patienten in der randomisierten Absetzphase. 15 Teilnehmer (zehn schieden vorzeitig aus) wechselten daraufhin direkt in die offene Phase 4. Die mittlere Zeit unter Rilonacept betrug neun Monate (Spanne 3 bis 14), die Adhärenzrate lag bei 98,7 % ± 4,6 %.

Die Teilnehmer sprachen sehr schnell – median nach fünf Tagen – auf die Therapie an. Im Median reduzierte sich der Schmerz nach fünf Tagen, CRP normalisierte sich median nach sieben Tagen. Bis zum Erreichen einer Rilonacept-Monotherapie verstrichen median 7,9 Wochen.

Als die Phase 3 endete, waren 25 primäre Endpunktereignisse eingetreten. 23 von 31 Patienten (74 %) unter Placebo und 2 von 30 (7 %) unter Rilonacept hatten ein rekurrierendes Ereignis. Das relative Risiko wurde damit unter Verum um 96 % gesenkt (Hazard-Ratio [HR] 0,04; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,01–0,18; p < 0,001, log-rank-Test). Die Zeit, bis eine Perikarditis eintrat, betrug unter Placebo 8,6 Wochen (95%-KI 4,0–11,7) und war aufgrund der geringen Fallzahl unter Rilonacept nicht bestimmbar (Abb. 2). Alle Teilnehmer aus der Placebo-Gruppe mit einem wiederkehrenden Ereignis erhielten im Anschluss eine Rescue-Medikation mit Rilonacept, worauf alle ansprachen.

Bei 74 von 86 Teilnehmern wurden unerwünschte Ereignisse dokumentiert, bei vier Patienten führten sie zum Therapieabbruch (Alopezie, extrinsische allergische Alveolitis, Erythem und allergische Reaktion). Über Reaktionen an der Einstichstelle und Infektionen der oberen Atemwege wurde am häufigsten berichtet (34 % bzw. 22 %, alle unter Verum und im Verlauf mild bis moderat). Unter Verum erhöhten sich LDL- und Triglyceridspiegel.

Rilonacept zeigte eine ausgeprägte Wirksamkeit, indem es im Vergleich zu Placebo das Risiko für eine wiederkehrende Perikarditis senkte und zu einem schnellen Abklingen der Perikarditis-Periode führte. Diese Ergebnisse sind unabhängig von einer vorherigen Glucocorticoid-Therapie. Rilonacept war zudem als Monotherapie wirksam und ermöglichte eine Glucocorticoid-Karenz. Eine Schwäche der Studie war vor allem die geringe Anzahl eingeschlossener Patienten und die Tatsache, dass aufgrund des Studiendesigns nur Responder in die randomisierte Phase übertreten durften. Die Langzeitsicherheit muss noch evaluiert werden und offen bleiben die Fragen, wie lange Rilonacept appliziert werden soll bzw. wie mögliche spätere Absetzversuche zu bewerten sind.

Klein AL, et al. Phase 3 trial of interleukin-1 trap rilonacept in recurrent pericarditis. N Engl J Med 2020; doi: 10.1056/NEJMoa2027892.

1. Klein AL, et al. Rationale for and design of apivotal Phase 3 trial to assess efficacy and safety of rilonacept, an interleukin-1α and interleukin-1β trap, in patients with recurrent pericarditis. Am Heart J 2020;228:81-90.