COVID-19: Intensivpflichtige Patienten


Aktuelle medikamentöse Strategien

Balint Bauko, Malte Anders, Holger Neb, Kai Zacharowski und Sebastian Zinn, Frankfurt am Main

Seit 2020 stellt COVID-19 Pflegekräfte und Ärzte vor eine neue Situation – eine unbekannte, potenziell tödliche Erkrankung ohne klinischen Erfahrungsschatz bezüglich Pathogenese, Krankheitsstadien und Verlauf. Sie betrifft die Menschen weltweit und verlangt nach einer Therapie – und das in kürzester Zeit. Natürlich sollen Wirksamkeit und Verträglichkeit gegeben sein. Das stellt eine Herausforderung für Kliniker und Wissenschaftler dar. Zahlreiche Ansätze werden verfolgt und teils wieder verworfen. Innerhalb eines Jahres wurde zwischen Klinikern und Forschern weltweit eine unglaubliche Menge an Informationen ausgetauscht. Bis dato fehlt es allerdings noch an kausalen Therapieansätzen. Im intensivmedizinischen Bereich stehen nach wie vor die Optimierung der Pharmakotherapie und Symptomkontrolle im Vordergrund. Die wichtigsten pharmakologischen Optionen der intensivmedizinischen Therapie stellen vor allem das Gerinnungsmanagement und die Inflammationskontrolle dar.
Seit dem Ausbruch der SARS-CoV-2-Pandemie im Jahr 2019 wurden weltweit mehr als 84 043 276 (Stand 01.01.2021) Infizierte registriert, davon endeten mehr als 1 828 893 Fälle tödlich [17]. 8 % der aufgrund von COVID-19 hospitalisierten Patienten waren in Deutschland am Anfang des Jahres 2021 intensivbehandlungspflichtig. Unter den intensivbehandlungspflichtigen Patienten betrug die Sterblichkeit im Mittel 26 % [28]. In Deutschland wird im Frühjahr eine Sterblichkeit bei beatmeten Patienten mit 53 % und bei zusätzlicher Dialysepflichtigkeit bis 72 % berichtet [40].
Zu den von der zweiten Welle am schwersten getroffenen Regionen der Welt zählt auch Europa. Parallel mit den steigenden Fallzahlen nimmt vor allem die Erfahrung der behandelnden Pflegekräfte und Ärzte zu, die Zahl der zur Verfügung stehenden Therapieoptionen ist aber nach wie vor limitiert. In diesem Artikel möchten wir ein umfassendes Bild über die aktuellen medikamentösen Strategien geben, die im Rahmen der Intensivbehandlung von COVID-19-Patienten eingesetzt werden können.
Zunächst geben wir einen allgemeinen Überblick über die Eigenschaften des SARS-CoV-2 und die Pathophysiologie der von SARS-CoV-2 ausgelösten COVID-19. Danach werden wir die Strukturen sowie die pathophysiologischen Mechanismen beleuchten, die als Ziel verschiedener Therapieoptionen dienen können.
Arzneimitteltherapie 2021;39:70–80.

Anmerkung der Redaktion
Am 23. Februar 2021 – nach dem Druck dieses Beitrags – wurde die Leitlinie "Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19" aktualisiert. Eine wichtige Neuerung betrifft Remdesivir: Bei hospitalisierten, nicht beatmeten Patienten mit COVID-19-Pneumonie und Sauerstoffbedarf kann demnach derzeit weder eine Empfehlung für noch gegen die Therapie abgegeben werden (evidenzbasiertes Statement).
Was sich sonst noch getan hat, lesen Sie im Blog-Beitrag "COVID-19-Leitlinie zur stationären Behandlung aktualisiert"

Einführung Pathophysiologie COVID-19

SARS-CoV-2 ist ein positives einzelsträngiges RNA-Virus, das in die Gattung Beta-Coronavirus aus der Familie der Coronaviridae eingeordnet wird [12]. Das Virion des SARS-CoV-2 besteht aus vier Strukturproteinen: M, E, S und N. Davon ist das S- oder Spike-Protein für den Eintritt in die Wirtszelle verantwortlich. Das Virus verwendet das Angiotensin-konvertierende Enzym 2 (ACE2) als Rezeptor für den Eintritt [45]. Hierbei spielt auch die Serinprotease TMPRSS2 eine wichtige Rolle, die durch die Spaltung des S-Proteins die Bindung zum ACE2 ermöglicht [37]. Untersuchungen zu TMPRSS2 zeigten in vitro, dass diese durch Alpha-1-Antitrypsin (A1AT) gehemmt werden kann. Ferner wurde demonstriert, dass A1AT auch den Eintritt von SARS-CoV-2 in Wirtszellen limitieren kann [5]. Nach der Endozytose des Virions erfolgt die Membranfusion zwischen dem Endosom und dem Virion. Auf diesem Weg gelangt das RNA-Genom zum Zytoplasma der Wirtszelle. Im Zytoplasma findet sowohl die Transkription der wesentlichen Hüllproteine als auch die Replikation in zukünftige (+)RNA statt. Die dabei entstehenden subgenomischen RNA-Moleküle dienen als mRNA für die Translation von Proteinen, die das Virion aufbauen. Die neuen Virionen werden im „Endoplasmic Reticulum-to-Golgi Intermediate Compartment“ (ERGIC) zusammengebaut und durch Exozytose sezerniert [49, 72].

In der Entstehung der durch SARS-CoV-2 ausgelösten COVID-19 spielen mehrere Faktoren eine Rolle. Unter anderem muss der direkt zellschädigende Effekt des Virus erwähnt werden [33]. Neben den Epithelzellen der Atemwege, die die stärkste Expression von ACE2 aufweisen, exprimieren verschiedene Zellen verschiedener Organe, beispielsweise Herz, Nieren, Dünndarm und Ösophagus, ACE2, wodurch sich eine Möglichkeit für den Eintritt des Virus in diese Zellen ergibt [78]. Dementsprechend wurde die Präsenz des Virus in verschiedenen Organen (Lunge, Pharynx, Herz, Leber, Gehirn, Nieren) von COVID-19-Patienten nachgewiesen [44]. Die Endothelschädigung spielt in der Pathophysiologie der COVID-19 vermeintlich eine Schlüsselrolle [71]. Bei der Untersuchung histologischer Proben an COVID-19-Erkrankten konnten die direkte virale Infektion der Endothelzellen sowie eine Endotheliitis mit der Infiltration von Leukozyten nachgewiesen werden [71]. Durch die Immunantwort kommt es zur weiteren direkten und indirekten Schädigung des Endothels, vor allem der Lunge, und zur Störung der Barrierefunktion. Die Folge sind Verdickungen der Alveolarenmembranen durch Ödembildung und hyaline Ablagerungen, was zu Diffusionsstörungen führt. Eine weitere Folge der Endothelschädigung und der Aktivierung der Endothelzellen ist eine Verschiebung des Gleichgewichts der Hämostase in Richtung eines hyperkoagulabilen Zustands. Dies lässt sich auf mehrere Gründe zurückführen. Als Konsequenz des Endothelzelltods wird die Basalmembran freigesetzt; dies führt zur Aktivierung einer Gerinnungskaskade [68]. Die Aktivierung der Endothelzellen induziert die Translokation von P-Selektin und des von-Willebrand-Faktors (vWF), die beide die Adhäsion von Thrombozyten auf der Zelloberfläche fördern [54, 68]. Ferner wird die Synthese und Freisetzung von Gewebethromboplastin aus Endothelzellen durch den Tumornekrosefaktor (TNF) und Interleukin(IL)-1 induziert [54]. Dieser an vielen Endothelien stattfindende Prozess bietet eine Erklärung für das gehäufte Auftreten von Thromben bei COVID-19. In einer Studie an 184 intensivbehandlungspflichtigen COVID-19-Patienten im Frühjahr 2020 traten bei 31 % thromboembolische Ereignisse auf. Die Inzidenz der tiefen Venenthrombosen betrug 27 % und die der arteriellen Thrombosen 3,7 %. Die häufigste thrombotische Komplikation war die Lungenembolie [1, 42].

Auch im Vergleich zu Pneumonien, die durch das Influenza-Virus H1N1 ausgelöst werden, sowie Kontrollpatienten ohne Infektion zeigten sich post mortem bei COVID-19 bis zu neunmal häufiger Mikrothromben in alveolären Kapillargefäßen, ebenso ausgeprägte Thromben und intussuszeptive Angiogenese und Okklusion alveolärer Kapillaren [1]. Diese Mikrothromben der alveolären Kapillaren führen zur Störung des Ventilations-Perfusions-Verhältnisses. Auch Rechtsherzbelastungen mit dem Bild eines Cor pulmonale wurden berichtet [14]. Die Endothelschädigung und Aktivierung des Gerinnungssystems scheinen in der Pathophysiologie der schweren COVID-19 eine wichtige Rolle zu spielen. Dies wird durch mehrere Beobachtungen und Studienergebnisse nahegelegt. Bei Patienten mit schwerem Verlauf wurden erhöhte D-Dimer-Spiegel beobachtet, die mit einer schlechteren Prognose assoziiert werden [32, 67]. Weitere Studien bei intensivbehandlungspflichtigen Patienten messen höhere Spiegel an vWF, Fibrinogen und löslichem P-Selektin als bei solchen Patienten, die nicht intensivbehandlungspflichtig wurden [34, 55]. Ferner korrelierten die Spiegel von vWF und löslichem Thrombomodulin mit der Mortalität [26]. Neben der hämostaseologischen Bedeutung des Gefäßendothels spielen Endothelzellen im Rahmen der Immunantwort und in der Rekrutierung von Immunzellen eine Schlüsselrolle. IL-1 und TNF induzieren die Expression von proinflammatorischen Proteinen wie E-Selektin, ICAM1, VCAM1 und Chemokinen, welche die Adhäsion und die Diapedese von Leukozyten in das darunterliegende Gewebe – im Fall von COVID-19 insbesondere in die Lunge – fördern [54].

Vor allem in mittleren und späteren Krankheitsphasen wird ein hyperinflammatorischer Zustand beschrieben. Bei einem Teil der COVID-19-Patienten wird von dem Bild eines „Zytokin-Sturms“ berichtet und aktuell im Kontext möglicher Superinfektionen in der Literatur diskutiert. Allgemein entwickelt sich ein hyperinflammatorischer Zustand aufgrund einer Dysregulation der Immunantwort und ist mit erhöhten Zytokin-Spiegeln verbunden. Diese teils systemische Hyperinflammation verursacht eine Schädigung von verschieden Organen und kann auch in einem Multiorganversagen resultieren [23].

Intensivbehandlungspflichtige COVID-19-Patienten zeigen höhere Spiegel an IL-2, IL-7, IL-10, GCSF, IP-10, MCP1, MIP1A und TNF als Patienten, die keiner intensivmedizinischen Behandlung bedürfen. Auch erhöhte Spiegel von IL-6, IL-10, CRP und IFN-γ sind beschrieben. Ferner konnte bei 63 % der Patienten eine Lymphopenie nachgewiesen werden [38]. Erhöhte Werte an IL-6 und CRP scheinen sich als unabhängige Risikofaktoren des schweren Verlaufs zu erweisen [77]. Eine weitere Studie mit einer Fallzahl von 1484 zeigt zudem, dass die Spiegel an IL-6 und TNF unabhängige Risikofaktoren für einen schweren Verlauf und einen tödlichen Ausgang sind [16].

Aus der Zusammenschau dieser Pathophysiologie ergeben sich auch die Rationalen der zwei wichtigsten pharmakologischen Interventionen bei der Behandlung von COVID-19 auf Intensivstationen (Abb. 1). Diese sind

  • die Kontrolle der Hämostase durch Antikoagulation sowie
  • die Kontrolle der Inflammation durch Glucocorticoide in entsprechenden Phasen der Erkrankung.

Abb. 1. Erkrankungsphasen und Pharmakotherapie-Optionen (mod. nach [63]) ARDS: akutes Atemnotsyndrom; CRP: C-reaktives Protein; FiO2: Sauerstoffkonzentration der Einatemluft; IL: Interleukin; LDH: L-Lactatdehydrogenase; NT-proBNP: N-terminales pro brain natriuretic peptide; PaO2: arterieller Sauerstoffpartialdruck im Blut; SIRS: systemisches inflammatorisches Response-Syndrom

Das Stadium der Erkrankung spielt bei der Auswahl der richtigen Therapie, analog zu anderen Viruserkrankungen wie Influenza oder Pneumonien durch Herpes-simplex-Viren (HSV), eine entscheidende Rolle. Im ambulanten Umfeld gibt es Hinweise, dass die Supplementierung von Vitamin C/D die Erkrankungsdauer und Schwere reduzieren könnte, Zink, Selen und Vitamin E sollen in der Heilungsphase positiven Einfluss haben [61]. Es ist davon auszugehen, dass an COVID-19 erkrankte Patienten, die eine intensivmedizinische Behandlung benötigen, von einer Hemmung der Virusreplikation zu diesem Zeitpunkt kaum mehr profitieren. In dieser späteren Phase, die durch die erläuterten Mechanismen der Endothelschädigung und Inflammation geprägt sind, sind daher wahrscheinlich andere Therapiekonzepte nötig als in früheren Phasen der Erkrankung [24].

Infokasten: Derzeit zugelassene Arzneimittel bei COVID-19 (Stand 2/21)

  • Remdesivir zur Therapie der COVID-19-Pneumonie, die zusätzlichen Sauerstoff erfordert (Low- oder High-Flow-Sauerstoff oder eine andere nichtinvasive Beatmung zu Therapiebeginn) [19]
  • Dexamethason zur Therapie von COVID-19, das eine zusätzliche Sauerstoffzufuhr erfordert [21]

jeweils bei Erwachsenen und Jugendlichen ab 12 Jahren mit einem Körpergewicht von mindestens 40 kg

Aktueller „best standard of care“

Remdesivir

Remdesivir ist ein Adenosin-Nukleotid-Prodrug, das ursprünglich gegen das Ebolavirus entwickelt wurde und lange als einer der vielversprechendsten Repurposing-Ansätze in der Pipeline der COVID-19-Therapien galt. Remdesivir wird in den Wirtszellen zu Remdesivir-Triphosphat (GS-441524) metabolisiert. Während der RNA-Replikation bauen RNA-abhängige Polymerasen anstelle von ATP Remdesivir-Triphosphat ein. Hieraus resultiert ein Kettenabbruch der viralen RNA [19]. In vitro konnte die Wirksamkeit von Remdesivir gegen ein breites Spektrum von Coronaviren, unter anderen auch gegen SARS-CoV-1 und MERS-CoV, nachgewiesen werden [62]. Darüber hinaus erwies sich Remdesivir in vitro auch gegen SARS-CoV-2 als wirksam [73].

Im Rahmen der ACTT-1-Studie wurden 1062 COVID-19-Patienten randomisiert, die entweder Remdesivir oder Placebo erhielten. Remdesivir wurde für zehn Tagen intravenös verabreicht, mit Dosen von 200 mg am ersten Tag und dann 100 mg täglich bis zum 10. Tag. Für die Remdesivir-Gruppe wurde sowohl eine wahrscheinlichere Genesung als auch eine schnellere Besserung des klinischen Zustands am 15. Studientag beobachtet. Die Patienten, die beim Therapiebeginn Low-Flow-Sauerstofftherapie benötigten, profitierten von der Remdesivir-Therapie am meisten [7].

In den Studien der SOLIDARITY Collaborative Group der WHO untersuchte man die Wirksamkeit von Remdesivir neben anderen antiviralen Arzneimitteln. Im Rahmen dieser Studie erhielten 2750 COVID-19-Patienten Remdesivir. Die Studie zeigte für Remdesivir keinen Einfluss auf die Mortalität, auf den Beginn der Beatmung oder auf die Länge des Krankenhausaufenthalts [11]. Auf Basis dieser Ergebnisse empfiehlt die WHO aktuell nicht die Verwendung von Remdesivir [64].

Im Gegensatz dazu steht die aktuelle S2k-Leitlinie, die die Ergebnisse der SOLIDARITY Studie nur eingeschränkt berücksichtigt, da zum Zeitpunkt der Erstellung die Volltextstudie noch ausstand. In der aktuellen S2k-Leitlinie vom 23.11.2020 steht die folgende Empfehlung [43]:

„Bei hospitalisierten, nicht beatmeten Patienten mit COVID-19-Pneumonie und Sauerstoffbedarf kann eine Remdesivir-Therapie erfolgen.“

Die Therapie soll innerhalb von zehn Tagen nach Symptombeginn nach folgendem Therapieschema begonnen werden: 200 mg intravenös an Tag 1, ab Tag 2 100 mg pro Tag für fünf Tage. Bei fehlendem Ansprechen kann die Verlängerung der Therapie auf bis zu zehn Tage erwogen werden [43].

Die Kombination von Remdesivir und dem JAK-Inhibitor Baricitinib zeigte in der ACTT-II Studie einen Vorteil in der Zeit bis zur Genesung im Median um einen Tag. Die Subgruppe der nicht invasiv beatmeten und mit High-Flow-Sauerstoff versorgten Patienten zeigte einen noch deutlicheren Effekt. Dort lag die Zeit bis zur Genesung im Vergleich zur Kontrollgruppe bei 10 Tagen versus 18 Tagen [39]. Dem gegenüber stehen potenziell das Risiko von Superinfektionen und die thrombogenen Eigenschaften der JAK-Inhibitoren. Das Robert Koch-Institut (RKI) spricht sich daher nach momentaner Datenlage für den Einsatz dieser Kombination nur im Rahmen von klinischen Studien aus. Außerdem wird eine infektiologische Beratung empfohlen [24].

Zwischenfazit: Einsatz von Remdesivir

Nach unserer Einschätzung – in Übereinstimmung mit den Handreichungen des RKI – ist eine antivirale Therapie mit Remdesivir nur in frühen Stadien bis 5–7 Tage nach Symptombeginn bei nicht beatmeten, sauerstoffpflichtigen Patienten in Erwägung zu ziehen. Eine allgemeine Empfehlung zur antiviralen Therapie bei hospitalisierten Patienten, insbesondere in der hyperinflammatorischen Phase, kann anhand aktueller Daten nicht gegeben werden [24].

Pharmakokinetik

Remdesivir wird intrazellulär zunächst durch Esterasen hydrolysiert, einer Phosphoramidat-Spaltung unterzogen und schließlich zum aktiven Triphosphat-Remdesivir/GS-443902 phosphoryliert, dem aktiven Metaboliten. Durch Dephosphorylierung der phosphorylierten Metaboliten entsteht der Hauptmetabolit von Remdesivir namens GS-441524 (Tab. 1). Die Elimination dieses Metaboliten erfolgt vorrangig durch die Nieren [19].

Tab. 1. Pharmakokinetische Eigenschaften von Remdesivir und GS-441524 [19]

Parameter

Remdesivir

GS-441524

Zeit bis zum maximalen Blutspiegel

Am Ende der Infusion (unabhängig von Dosis)

1,5–2 h nach dem Beginn einer 30-min-Infusion

Halbwertszeit

1 h

27 h

Remdesivir kann bei mindestens 12 Jahre alten Patienten ab 40 kg Körpergewicht verwendet werden [19] (Infokasten).

Im Fall von Nierenversagen darf Remdesivir nur verwendet werden, wenn die glomeruläre Filtrationsrate (GFR) über 30 ml/min liegt. Die Pharmakokinetik von Remdesivir und seinen Metaboliten wurde bei Patienten mit Leberfunktionsstörung nicht untersucht. Vor Therapiebeginn soll die Leberfunktion der Patienten kontrolliert werden. Remdesivir soll nicht verwendet werden, wenn die ALT-Spiegel um das 5-Fache der Obergrenze des Normbereichs erhöht sind. Die Remdesivir-Therapie soll pausiert werden, wenn die Erhöhung der ALT-Spiegel auf mehr als das 5-Fache der Obergrenze des Normbereichs während der Therapie steigt. Die Therapie darf erneut beginnen, wenn der ALT-Spiegel wieder unter dem 5-Fachen der Obergrenze des Normbereichs ist. Ferner soll die Therapie pausiert werden, wenn die Erhöhung der ALT-Spiegel von Symptomen einer Leberentzündung, einer Erhöhung der Bilirubin-Spiegel, einer Erhöhung der ALP-Spiegel oder Erhöhung des INR begleitet ist [19].

Laut Sicherheitsbericht der europäischen Arzneimittelagentur (EMA) sind Wechselwirkungen und Umgang mit besonderen Patientengruppen wie älteren Patienten sowie geschlechtsspezifische Unterschiede noch nicht oder noch nicht umfassend untersucht.

Schwangere COVID-19-Patienten dürfen nicht mit Remdesivir behandelt werden. Während der Stillzeit soll die Unterlassung der Therapie oder des Stillens erwogen werden [19].

Mögliche Nebenwirkungen sind in Tabelle 2 aufgeführt.

Tab. 2. Nebenwirkungen von Remdesivir [19]

Häufigkeit

Nebenwirkung

Sehr häufig (≥ 1/10)

Erhöhte Transaminase

Häufig (≥ 1/100 bis < 1/10)

Kopfschmerzen, Übelkeit, Hautausschlag

Selten (≥ 1/10 000 bis < 1/1000)

Hypersensitivität, Infusions-verbundene Reaktionen

Antikoagulation

Im Verlauf von COVID-19 sind Thrombosen, Embolien und Koagulopathien häufige Komplikationen. Nicht nur venöse, sondern auch arterielle Thromben und kapilläre Mikrothromben sind zu beobachten. Relativ früh wurde daher der Stellenwert der Antikoagulation im Rahmen der Therapie von COVID-19 deutlich. Auf den Intensivstationen erfolgt die Antikoagulation meist mit Heparin (unfraktioniertes Heparin, UFH) oder mit niedermolekularem Heparin bzw. deren Analoga (NMH).

Heparin ist ein Glykosaminoglykan. NMH sind depolymerisierte Derivate von Heparin, die im Vergleich zum Heparin Unterschiede in ihrer Pharmakokinetik sowie in ihrer Pharmakodynamik zeigen. Heparin ist auf die Bindung an Antithrombin angewiesen und potenziert die Inhibition von Thrombin und Faktor Xa. NMH führen vor allem zu einer Inhibition von Faktor Xa; die Inhibition von Thrombin wird nur teilweise oder minimal beschleunigt. Dagegen sind UFH in der Lage, die Thrombin-Inhibition zu potenzieren. Die Wirkung von UFH kann daher mittels der aktivierten partiellen Thromboplastinzeit (aPTT) verfolgt werden. Für die Verfolgung der NMH-Wirkung eignet sich die Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität [6]. Studienergebnissen zufolge eignet sich dennoch die Anti-Xa-Aktivität besser für die Verfolgung der UFH-Wirkung in kritisch kranken Patienten als die aPTT [70].

Viele Studienergebnisse und Beobachtungen legen einen potenziellen antiinflammatorischen und Endothel-protektiven Effekt von Heparin nahe [51, 69]. Diesen Beobachtungen zufolge könnte Heparin im Verlauf von COVID-19 an mehreren Punkten eingreifen.

Eine retrospektive Studie an 4389 hospitalisierten COVID-19-Patienten konnte deutliche Vorteile einer Antikoagulation zeigen. In der therapeutisch antikoagulierten Gruppe lag die Klinikletalität um 47 % niedriger, in der prophylaktisch antikoagulierten Kohorte um 50 % niedriger im Vergleich zu Patienten, die keine Antikoagulation erhielten. Auch die Wahrscheinlichkeit einer Intubation im Verlauf war in den antikoagulierten Gruppen geringer (therapeutische Antikoagulation: Hazard-Ratio, adjustiert [aHR] 0,69; prophylaktische Antikoagulation: aHR 0,72). Ein Vorteil der prophylaktischen gegenüber der therapeutischen Antikoagulation konnte nicht gezeigt werden, zu diesen Fragestellungen sind weiterführende prospektive Studien nötig. Blutungsereignisse traten unter therapeutischer Antikoagulation häufiger auf. Ein beträchtlicher Anteil der Patienten erhielt im Verlauf verschiedene Antikoagulanzien. Unter den Patienten, die nur ein Medikament erhielten, wurden Mortalität und Intubationsinzidenz verglichen. Unter den therapeutisch antikoagulierten Patienten waren direkte orale Antikoagulanzien (DOAK) im Vergleich zu NMH mit einem besseren Outcome verbunden. Unter den prophylaktisch antikoagulierten Patienten war NMH vorteilhafter als UFH [53].

Bereits im März 2020 wurde eine Arbeit publiziert, in der man den Effekt von Heparin bei schwer an COVID-19 Erkrankten mit schwerer Koagulopathie untersuchte. Es bestätigte sich, dass die Sterblichkeit nur von denjenigen prophylaktisch antikoagulierten Patienten niedriger war, die einen SIC(sepsis-induced coagulopathy)-Score ≥ 4 oder einen D-Dimer-Spiegel > 6-fach über der Obergrenze des Normbereichs aufwiesen [66]. Eine weitere retrospektive Studie, in die 355 COVID-19-Patienten eingeschlossen wurden, ergab, dass eine therapeutische Antikoagulation mit signifikant höheren Blutungsraten und erhöhter Mortalität verbunden war. Dies trifft nicht auf eine prophylaktische Antikoagulation oder eine subtherapeutische Antikoagulation zu [52]. Ein Zusammenschluss aus drei großen, prospektiven klinischen Studienpartnern (REMAP-CAP, ACTIVE-4, ATTACC) mit dem gemeinsamen Ziel, den Effekt der Vollantikoagulation mit prophylaktischer Antikoagulation bei mittel bis schwer an COVID-19 Erkrankten zu vergleichen, stoppte am 23.12.2020 die Rekrutierung in der intensivmedizinisch behandelten Gruppe. Eine Zwischenauswertung zeigte keinen Vorteil im Outcome für Patienten in dieser gestoppten Gruppe, die neben COVID-19 keine weitere Indikation zur therapeutischen Antikoagulation hatte. Genauere Zwischenauswertungen sollten zeitnah folgen [25].

Zwischenfazit: Antikoagulation

Laut der aktuellen S2k-Leitlinien sollen hospitalisierte COVID-19-Patienten in Abwesenheit von Kontraindikationen eine standardmäßige medikamentöse Thromboembolieprophylaxe mit NMH erhalten. Alternativ kann Fondaparinux verwendet werden.

Falls zusätzliche Risikofaktoren für eine venöse Thromboembolie (z. B. Adipositas, stattgehabte VTE, bekannte Thrombophilie, intensivmedizinische Behandlung, stark erhöhter D-Dimer [> 2 bis 3 mg/l]) vorhanden sind, kann bei niedrigem Blutungsrisiko eine intensivierte Thromboembolieprophylaxe eingesetzt werden:

  • NMH: halbtherapeutische Dosis;
  • UFH: 1,5- bis 1,8-fache Verlängerung des oberen aPTT-Referenzbereichs [43].

Da die Elimination von NMH überwiegend über die Nieren erfolgt, sollte bei Nierenversagen mit einer GFR < 30 ml/min UFH bevorzugt werden. Sowohl UFH als auch NMH passieren die Plazenta nicht [6]. Pharmakokinetische Eigenschaften sind in Tabelle 3 aufgeführt.

Tab. 3. Pharmakokinetische Eigenschaften von UFH und NMH [6, 8]

Parameter

UFH

NMH

Intravenös

Subkutan

Intravenös

Subkutan

Bioverfügbarkeit

100 %

< 50 %

90–100 %

Halbwertszeit

45–60 min

90 min

120 min

240 min

Nebenwirkungen

Als Nebenwirkungen sind vor allem Blutungen zu nennen. Das Auftreten von Blutungen ist bei einer UFH-Therapie häufiger als bei einer NMH-Therapie [20, 22, 50]. Die Anwendung von therapeutischen Dosierungen bei COVID-19-Patienten ist mit einer höheren Blutungsrate verbunden [52].

Im Fall schwerer Blutung und klinischer Indikation kann die Wirkung von UFH mit Protamin antagonisiert werden:

  • 1 mg Protamin antagonisiert 100 E Heparin. 90 Minuten nach intravenöser Heparin-Gabe sollte nur 50 % der errechneten Protamin-Menge gegeben werden, nach drei Stunden nur 25 % [22].
  • Die Wirkung von NMH kann mit Protamin nur teilweise antagonisiert werden [6].
  • Im Fall von Enoxaparin antagonisiert 1 mg Protamin 100 E Enoxaparin, wenn Protamin innerhalb von acht Stunden nach Enoxaparin-Gabe gegeben wird.

Allerdings wird bei NMH nur die Anti-Faktor-IIa-Aktivität antagonisiert, die wesentlich bedeutendere Anti-Xa-Aktivität bleibt bis zu 80 % erhalten [20].

Auch eine Heparin-Resistenz wurde unter intensivbehandlungspflichtigen COVID-19-Patienten beschrieben [75]. Als Heparin-Resistenz wird ein Zustand bezeichnet, in dem mehr als 35 000 E/24 Stunden Heparin benötigt werden, um den therapeutischen Bereich der aPTT zu erreichen. Ursachen einer Heparin-Resistenz können unter anderem ein Antithrombin-Mangel und ein hoher Heparin-bindender Plasmaproteinspiegel, beispielsweise PF4, Fibrinogen und Faktor VIII, sein [4, 18]. Sowohl die Transkription von Fibrinogen als auch die Transkription von Faktor VIII sind durch IL-6 gefördert [41]. Erhöhte Spiegel an Fibrinogen und Faktor VIII wurden bei COVID-19-Patienten beobachtet [34, 55].

Daneben existiert eine Pseudo-Heparin-Resistenz. Sie wird durch zu niedrige In-vitro-aPTT, die nicht die tatsächliche In-vivo-Heparin-Aktivität widerspiegelt, charakterisiert. Dies kann das Resultat eines hohen Faktor-VIII-Spiegels sein [38]. In diesen Fällen sollte die Bestimmung der Anti-Xa-Aktivität verwendet werden, um den Heparin-Effekt zu verfolgen [4, 18].

Auch Acetylsalicylsäure (ASS) hat möglicherweise einen protektiven Effekt auf den Verlauf von COVID-19. Im Rahmen einer Beobachtungsstudie, in der 412 COVID-19-Patienten untersucht wurden, fiel auf, dass Patienten, die im Rahmen ihrer Vorerkrankungen mit „low dose“ ASS behandelt wurden, einen milderen Verlauf entwickelten. Die Patienten, die entweder 7 Tage vor der stationären Aufnahme oder innerhalb 24 Stunden nach der Aufnahme ASS erhielten, hatten ein niedrigeres Risiko für mechanische Beatmung und Intensivbehandlung sowie eine bessere Überlebenschance als Patienten, die im Rahmen ihrer Grunderkrankung zuvor kein ASS erhalten hatten [10].

Dexamethason

Die antiinflammatorische Wirkung der Glucocorticoide ist bekannt und so vielseitig, dass sie hier kaum vollumfassend dargestellt werden kann. Sie reicht von Effekten auf Transkriptionsebene durch Blockade von Nf-κB, Hemmung des Promotors für die Synthese von Interleukin 1 und Förderung der Transkription von antiinflammatorischen Zytokinen und Faktoren bis hin zu post-translationalen Modifikationen. Es wird so unter anderem die Expression der Cyclooxygenasen, aber, was in Anbetracht der Pathophysiologie von COVID-19 anzumerken ist, auch die ACE2-Synthese erhöht. Im Frühstadium der Entzündung wird die Aktivierung von Makrophagen durch T-Zellen inhibiert und die Vasodilatation sowie die Erhöhung der vaskulären Permeabilität werden gehemmt. Somit wird die Diapedese von Immunzellen gehemmt und mittelfristig der fibrotische Umbau als Folge einer Gewebsinflammation gemindert [13].

Aufgrund ihrer antiinflammatorischen Wirkung eignen sich Glucocorticoide für den Einsatz bei schwer an COVID-19 erkrankten Patienten, bei denen die Hyperinflammation im Rahmen unkontrollierter Makrophagenaktivierung in einer zusätzlichen Organschädigung resultieren kann.

Dieser Ansatz wird stark durch Ergebnisse aus der RECOVERY-Studie unterstützt, die als erster Therapiedurchbruch gefeiert wurde. Im Rahmen der Studie wurden 2104 hospitalisierte COVID-19-Patienten mit 6 mg Dexamethason für zehn Tage behandelt und weitere 4321 Patienten erhielten als Kontrollgruppe dieselbe Standardtherapie ohne Dexamethason. Hinsichtlich der 28-Tage-Mortalität hatten die mit Dexamethason behandelten Patienten einen Vorteil im Überleben. In der Kontrollgruppe wurde eine Mortalität von 25,7 % beobachtet, dagegen verstarben 22,9 % der Patienten in der Therapiegruppe innerhalb von 28 Tagen (Rate-Ratio 0,83; 95%-Konfidenzintervall [KI] 0,75–0,93; p < 0,001). Am meisten profitierten invasiv beatmungspflichtige Patienten von der Dexamethason-Therapie: 29,3%ige Mortalität versus 41,4%ige Mortalität in der Kontrollgruppe (Rate-Ratio 0,64; 95%-KI 0,51–0,81). Die Patienten, die eine Sauerstofftherapie ohne invasive Beatmung erhielten, hatten ebenfalls eine niedrigere Mortalität im Vergleich zur Kontrollgruppe: 23,3 % versus 26,2 % (Rate-Ratio 0,82; 95%-KI 0,72–0,94). Die Studie differenzierte dabei nicht weiter nach der Art der nichtinvasiven Sauerstofftherapie (NIV, High Flow, supportiver Sauerstoff). Eine klare Trennung, ab welchem Sauerstoffbedarf, der klinisch eine große Bedeutung bei der Einschätzung des Schweregrades von COVID-19 hat, ist nicht möglich. Bei den Patienten mit mildem Verlauf ohne supportiven Sauerstoff wurde kein signifikanter Unterschied zwischen den Gruppen festgestellt (17,8%ige Mortalität vs. 14,0%ige Mortalität in der Kontrollgruppe, Rate-Ratio 1,19; 95%-KI 0,91–1,55). Dies kann aber eine mögliche negative Auswirkung der Dexamethason-Therapie bei diesen Patienten nahelegen. Ferner war die mediane Zeit des Krankenhausaufenthalts kürzer in der Therapiegruppe [30].

Zwischenfazit: Dexamethason

Laut der aktuellen S2k-Leitlinie „Empfehlungen zur stationären Therapie von Patienten mit COVID-19“ soll eine Dexamethason-Therapie mit 6 mg i. v. oder oral über zehn Tage bei Patienten mit schwerer oder kritischer COVID-19 erfolgen. Alternativ kann auch 50 mg Hydrocortison intravenös alle acht Stunden appliziert werden [43].

Diese Empfehlung gilt in Übereinstimmung mit den Empfehlungen der WHO. Als Kriterien für einen schweren Verlauf gelten dabei entweder SpO2 < 90 %, Atemfrequenz > 30/min (bei Erwachsenen und Kindern über 5 Jahre) oder Zeichen von Atemnot. Als kritischer Verlauf gilt das Bild eines akuten Lungenversagens (ARDS), einer Sepsis, eines septischen Schocks, die Notwendigkeit einer Beatmung oder die Notwendigkeit einer Vasopressor-Gabe [43, 76].

Dexamethason ist ein monofluoriertes, langwirksames Glucocorticoid mit der 30-fachen relativen Glucocorticoid-Aktivität von Hydrocortison und der 7,5-fachen Glucocorticoid-Wirkung von Prednisolon oder Prednison, bei gleichzeitig minimaler relativer Mineralocorticoid-Aktivität. Dexamethason wird im Plasma an Albumin gebunden. Die biologische Halbwertszeit (Wirkzeit) ist mit über 30 Stunden beträchtlich länger als die Plasma-Eliminationshalbwertszeit von etwa 250 Minuten (Tab. 4). Die Elimination erfolgt zum größten Teil über die Metaboliten Dexamethason-OH und -Sulfat. Eine Niereninsuffizienz beeinflusst die Elimination im Mittel kaum, eine Leberinsuffizienz verlängert die Eliminationshalbwertszeit. Interaktionen mit anderen Arzneistoffen, insbesondere im CYP3A4-Stoffwechsel, sind bekannt, aber von untergeordneter klinischer Relevanz bei einer Anwendung über zehn Tage. Ebenso führt Dexamethason zur Induktion von p-Glykoproteinen [15, 48].

Tab. 4. Pharmakokinetische Eigenschaften von Dexamethason [15, 21, 48, 56]

Parameter

Dexamethason per os

Dexamethason
intravenös

Bioverfügbarkeit [%]

61–86

90

Wirkdauer [h]

36–72

36–72

Zeit bis maximalem Blutspiegel [h]

1–2

Eliminationshalbwertszeit [min]

250 � 80

250 � 80

Nebenwirkungen

Laut Fachinformation können folgende Nebenwirkungen bei einer hochdosierten parenteralen Therapie auftreten: Elektrolytverschiebungen, Ödembildung, Blutdrucksteigerung, Herzversagen, Herzrhythmusstörungen, Krämpfe, Infektionen, Magen- und Darmulzera und Herabsetzung der Glucosetoleranz [15]. Laut der S2k-Leitlinie sind die potenziellen schädlichen Wirkungen der Dexamethason-Therapie die immunsuppressive Wirkung in Kombination mit potenziellen bakteriellen Infektionen und die verlängerte Virus-Ausscheidung [43].

Vorgehen bei Schwangerschaft

Im Fall einer Schwangerschaft sollte ein Glucocorticoid verwendet werden, das von der Plazenta metabolisiert wird [58]. Das Protokoll der RECOVERY-Studie empfiehlt die Verwendung von entweder 40 mg Prednisolon oral oder 80 mg Hydrocortison intravenös zweimal pro Tag bei schwangeren Patientinnen und während der Stillzeit. Das britische Royal College of Obstetricians and Gynecologists bezieht sich in seiner Empfehlung ebenfalls auf das Protokoll der RECOVERY-Studie [57]. Das Team um Antonio F. Saad schlägt folgendes Vorgehen bei schwangeren COVID-19-Patientinnen, die eine Glucocorticoid-Therapie benötigen, vor:

  • Bei Patientinnen, die keine Indikation für die Förderung der fetalen Lungenreifung haben sowie während der Stillzeit ist eine Therapie mit 32 mg Methylprednisolon per os oder intravenös für zehn Tage empfohlen.
  • Bei Patientinnen, bei denen die Indikation für die Förderung der fetalen Lungenreifung besteht, soll 6 mg Dexamethason intramuskulär alle 12 Stunden viermal gegeben werden. Danach sollen 32 mg Methylprednisolon per os oder intravenös täglich an den restlichen Tagen bis zum 10. Tag verwendet werden [58].

Rekonvaleszenten-Plasma/-Antikörper

Einen antiviralen Therapieansatz bietet das Rekonvaleszentenplasma. Es wird durch Spende von Patienten gewonnen, die eine SARS-CoV-2-Infektion durchgestanden und Antikörper gegen das Virus gebildet haben. Eine Verringerung der Krankheitsprogression durch Plasma mit hohen Antikörpertitern und verabreicht innerhalb von 72 Stunden nach Symptombeginn konnte bei alten Patienten gezeigt werden [47].

Ein wirksamer Effekt von Rekonvaleszentenplasma konnte in Studien, die unabhängig von der Krankheitsphase oder in späten Phasen, insbesondere auf Intensivstationen durchgeführt wurden, nicht gezeigt werden.

Zwischenfazit: Rekonvaleszentenplasma

Die aktuelle Evidenz unterstützt den Einsatz in späten Phasen der Erkrankungen daher nicht. Aktuell ist Rekonvaleszentenplasma in Deutschland nur im Rahmen klinischer Studien verfügbar.

Bisher konnte kein Nutzen auf das Überleben gezeigt werden, auch hier stehen aber die Ergebnisse einiger Studien noch aus [3, 17, 25, 46].

Antikörper bieten eine neue therapeutische Möglichkeit gegen COVID-19. Die Präparate LY-CoV555 (Bamlanivimab) und REGN-COV2 (Casirivimab und Imdevimab) sind monoklonale Antikörperpräparate, denen bereits im Herbst eine Notfallgenehmigung der FDA erteilt wurde. LY-CoV555 und REGN-COV2 sind in den USA für Patienten zugelassen, die eine „milde bis mittelschwere“ COVID-19-Erkrankung haben und gleichzeitig ein erhöhtes Risiko für einen schweren Krankheitsverlauf oder für Krankenhausaufenthalt aufweisen.

Seit kurzer Zeit stehen diese Präparate in Deutschland über das Bundesministerium für Gesundheit auch ohne formelle EU-Zulassung zur Verfügung. Die Anwendung soll vorrangig auf Intensivstationen der Universitätskliniken zur Verfügung stehen, was der Indikation entgegensteht.

In Rahmen der BLAZE-1 Studie wurde gezeigt, dass Bamlanivimab in Kombination mit einem anderen monoklonalen Antikörper (LY-CoV016, Etesevimab) eine Verringerung der Viruslast am 11. Tag nach positivem SARS-CoV-2-Testergebnis erzielen konnte. Ferner war der Anteil der Patienten, die stationär behandelt werden mussten, bis zum 29. Tag im Vergleich zur Placebo-Gruppe reduziert [9]. Bamlanivimab allein konnte keinen Unterschied zur Placebo-Gruppe erzielen [27]. So zeigte der Antikörper LY-CoV555 zusammen mit Remdesivir bei hospitalisierten Patienten keinen Effekt [2].

Auch für REGN-COV555 konnte eine Senkung der Viruslast gezeigt werden. Am meisten profitierten diejenigen Patienten von der Therapie, die noch keine Antikörper gegen SARS-CoV-2 gebildet hatten und eine hohe Viruslast zum Zeitpunkt des Einschlusses in die Studie hatten [74].

Zwischenfazit: Antikörper

Aufgrund dieser Studienergebnisse kommen diese Präparate vorrangig bei nicht stationär behandelten Patienten, insbesondere nicht intensivpflichtigen Patienten, die sich noch in der Frühphase der COVID-19 Erkrankung befinden, sinnvoll in Betracht, um das Risiko einer Krankenhausaufnahme zu verringern, die Viruslast zu senken und schwere Krankheitsverläufe zu verhindern.

IL-6-Signalweg

Das Bild einer Hyperinflammation bei einem Teil der Patienten führte zu der Überlegung, durch pharmakologische Eingriffe in den IL-6-Signalweg die Entzündung im Rahmen von COVID-19 zu kontrollieren und spezifischer als mit Dexamethason zu adressieren. Bisherige Studien mit etwa IL-6-Rezeptorblockern wie Tocilizumab oder Sarilumab sowie mit direkten Anti-IL-6-Antikörpern konnten keinen positiven Effekt auf die Mortalität zeigen. Bei nichtbeatmeten Patienten konnte durch Tocilizumab die Wahrscheinlichkeit der Notwendigkeit einer Beatmung reduziert werden [59]. Zu Substanzen dieser Klasse sind zahlreiche Studien in der Durchführung und Ergebnisse stehen noch aus. Auch hier liegt die Vermutung nahe, dass dem richtigen Therapiezeitpunkt in einer entsprechenden hyperinflammatorischen Phase eine entscheidende Rolle zukommt [35, 60, 65].

Hydroxychloroquin/Chloroquin und andere Ansätze

Die anfangs vor allem in den USA aufkeimende Hoffnung, mit Hydroxychloroquin und Chloroquin eine schnell verfügbare Therapieoption zu haben, konnte sich nicht bestätigen. Die Anwendung konnte keinen Vorteil für den Verlauf und das Outcome einer COVID-19-Pneumonie zeigen [31].

Auch eine pharmakologische Hemmung von TMPRSS2 wird untersucht, etwa durch den in Japan schon für eine andere Indikation zugelassenen Serinprotease-Inhibitor Camostatmesilat [36]. Die klinische Wirksamkeit von Camostatmesilat wird in zahlreichen laufenden klinischen Studien überprüft (NCT04353284, NCT04583592, NCT04470544, NCT04608266 und NCT04681430).

Zusammenfassung

Nach wie vor fehlt ein kausaler pharmakotherapeutischer Ansatz für COVID-19. Zahlreiche Repurposing-Ansätze konnten bisher keine zufriedenstellenden Ergebnisse in größeren prospektiven, randomisierten Studien liefern.

  • Die mit Abstand wichtigste Maßnahme stellt die Prävention durch Abstand, Tragen des Mund-Nasen-Schutzes, Händehygiene und Impfung dar.
  • Patienten in frühen Erkrankungsphasen, die in der Regel zeitlich vor der Notwendigkeit einer intensivmedizinischen Behandlung liegt, profitieren unter Umständen von einer antiviralen Therapie, etwa mit Remdesivir, Plasma oder monoklonalen Antikörpern.
  • In späteren Phasen der Erkrankung mit hoher Mortalität werden zahlreiche weitere Therapieansätze wie Plasmapherese, mesenchymale Stromazellen und andere auch zukünftig in Studien untersucht, um die hohe Mortalität senken zu können. Aktuell stellen Symptom- und Inflammationskontrolle Therapieoptionen dar.
  • Im Kern bleiben supportive Therapien die wesentlichen Maßnahmen, die dem Patienten Zeit und Unterstützung bringen, das Krankheitsgeschehen zu überwinden. Neben zahlreichen nicht-pharmakologischen Maßnahmen von Bauchlagerung bis hin zur extrakorporalen Membranoxygenierung steht pharmakologisch die Symptomkontrolle im Vordergrund. Die stärksten Evidenzen der pharmakologischen Therapie der Intensivmedizin sind dabei die Antikoagulation und anti-(hyper)inflammatorische Therapie mit Dexamethason.

Was in dieser Situation deutlich wird, ist, wie sehr die klinische Therapie auf der einen Seite von aktueller, qualitativer wissenschaftlicher Basis profitiert, aber auch, wie sehr die wissenschaftliche Beantwortung offener Fragen auf der anderen Seite auf die Erfahrung von Klinikern angewiesen ist. Eine entscheidende Rolle kommt unserer Meinung nach der Phase der Erkrankung zu, in der sich ein Patient befindet. Wir erleben Medizin und Wissenschaft im Zeitraffer, betrachtet durch eine Lupe. Viele Erkenntnisse für die Behandlungsoptimierung werden nur über den Lauf der Zeit etabliert werden können. Umso beeindruckender ist der schnelle Fortschritt in einigen Gebieten, aber auch die Notwendigkeit, Behandlungskonzepte regelmäßig zu hinterfragen und offene Fragen durch qualitativ hochwertige klinische Studien zu beantworten.

Abkürzungsverzeichnis

ACE2

Angiotensin-konvertierendes Enzym 2

ALT

Alanin-Aminotransferase

ALP

Alkalische Phosphatase

aPTT

Aktivierte partielle Thromboplastinzeit

ARDS

Akutes Lungenversagen

ATP

Adenosintriphosphat

COVID-19

Coronavirus disease 2019

CRP

C-reaktives Protein

DOAK

Direkte orale Antikoagulanzien

GCSF

Granulozyten-Kolonie-stimulierender Faktor

GFR

Glomeruläre Filtrationsrate

H1N1

Subtyp des Influenza-A-Virus

HSV

Herpes-simplex-Virus

ICAM1

Interzelluläres Zelladhäsionsmolekül 1

IFN

Interferon

IL

Interleukin

INR

International Normalized Ratio

IP-10

Interferon-gamma induced protein

MCP1

Monocyte chemoattractant protein 1

MERS-CoV

Middle East respiratory syndrome-related coronavirus

MIP1A

Macrophage inflammatory protein 1-alpha

Nf-κB

Nuclear factor ‘kappa-light-chain-enhancer’ of activated B-cells

NMH

Niedermolekulares Heparin

PF4

Plättchenfaktor 4

RNA

Ribonukleinsäure

SARS-CoV-1/SARS-CoV-2

Schweres akutes Atemwegssyndrom-Coronavirus-Typ 1 bzw. Typ 2

SIC

Sepsis-induced coagulopathy

SpO2

Periphere kapillare Sauerstoffsättigung

TMPRSS2

Transmembrane Serinprotease 2

TNF

Tumornekrosefaktor

UFH

Unfraktioniertes Heparin

VCAM1

Vaskuläres Zelladhäsionsmolekül 1

VTE

Venöse Thromboembolie

vWF

von-Willebrand-Faktor


Balint Bauko, Studienarzt der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie, Universitätsklinikum Frankfurt

Malte Anders, PhD-Student und Apotheker am Fraunhofer-Institut für Translationale Medizin und Pharmakologie ITMP in Frankfurt

Dr. med. Holger Neb, Oberarzt der Intensivstation an der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie, Universitätsklinikum Frankfurt

Univ.-Prof. Dr. Dr. Kai Zacharowski, ML FRCA, Direktor der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie. Seit 2019 Vize-Präsident der Europäischen Gesellschaft für Anästhesiologie und ab 2020 Präsident Europäische Gesellschaft für Anästhesiologie und Intensivmedizin (ESAIC)

Dr. rer. med. Sebastian Zinn, Arzt und Apotheker an der Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie, Universitätsklinikum Frankfurt

Interessenkonflikterklärung

Balint Bauko gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Malte Anders gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Holger Neb, gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Prof. Dr. Dr. Kai Zacharowski berichtet über persönliche Honorare von Biotest AG, CSL Behring GmbH und GE Healthcare. Er ist Hauptprüfer (Principal Investigator, PI) im Projekt ENVISION (Intelligent plug-and-play digital tool for real-time surveillance of COVID-19 patients and smart decision-making in Intensive Care Units) im Rahmen der EU-Förderung Horizon 2020.

Sebastian Zinn gibt an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Es wurden keine weiteren externen Fördermittel oder konkurrierende Interessen angegeben.

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Dr. rer. med. Sebastian Zinn, Balint Bauko, Dr. med. Holger Neb, Prof. Dr. Dr. Kai Zacharowski, Klinik für Anästhesiologie, Intensivmedizin und Schmerztherapie Universitätsklinikum Frankfurt, Goethe Universität, Theodor-Stern-Kai 7, 60590 Frankfurt, E-Mail: Sebastian.zinn@kgu.de

Malte Anders, Fraunhofer-Institut für Molekularbiologie und Angewandte Ökologie IME, Theodor-Stern-Kai 7, 60596 Frankfurt

COVID-19: Intensive care patients – current pharmacological strategies

A causal pharmacotherapeutic approach for COVID-19 is still lacking. Numerous repurposing approaches have so far failed to provide satisfactory results in larger prospective randomized trials.

At its core, symptom control is the only pharmacological option, in addition to numerous nonpharmacological interventions ranging from abdominal positioning to extracorporeal membrane oxygenation. The main pharmacological pillars here are anticoagulation and anti-(hyper)inflammatory therapy with dexamethasone.

What becomes clear in this situation is how much clinical therapy benefits from current, qualitative scientific basis, but also how much scientific answers to open questions depend on the experience of clinicians. Many findings for treatment optimization will only be established over time. All the more impressive is the rapid progress in some areas, but also the need to regularly question treatment concepts and answer open questions through high-quality clinical studies.

Key words: COVID-19, SARS-CoV-2, anticoagulation, dexamethasone, Remdesivir

Arzneimitteltherapie 2021; 39(03):70-80.