EditorialDr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg

Asthmatherapie: Quo vadis?

Neue Arzneimittel in der DiskussionPeter Reichardt, Bad Saarow, und Annemarie Musch, Stuttgart

Trabectedin

Therapie fortgeschrittener Weichteilsarkome im Erwachsenenalter

Trabectedin (Yondelis®, früher ET-743) wurde in Europa am 20. September 2007 zur Therapie von Patienten mit fortgeschrittenem Weichteilsarkom zugelassen, die auf die Therapie mit Anthracyclinen und Ifosfamid nicht mehr ansprechen oder denen diese Behandlungsoptionen beispielsweise aufgrund von Unverträglichkeiten nicht angeboten werden können.In Phase-II-Studien wurden mehr als 500 Patienten mit Trabectedin behandelt; der überwiegende Teil der Behandelten litt an Leiomyo- oder Liposarkomen. Bei etwa der Hälfte der Patienten wurde durch die Behandlung mit Trabectedin eine Kontrolle der Tumorerkrankung erreicht. Das mediane Gesamtüberleben betrug etwa 12 Monate.Mit der Zulassung von Trabectedin kann Patienten mit fortgeschrittenen Weichteilsarkomen erstmals seit 30 Jahren eine neue wirksame Behandlungsoption angeboten werden. Die Verträglichkeit der Therapie ist insgesamt gut; bestimmte Ausgangskriterien für die Behandlung mit Trabectedin sollten aber unbedingt beachtet werden, um schweren Toxizitäten vorzubeugen.
Arzneimitteltherapie 2008;26:193–201.

FlaggeEnglish abstract

Trabectedin – therapy of advanced soft tissue sarcoma in adult patients

Soft tissue sarcoma (STS) is a relatively rare type of cancer, accounting for approximately 1 % of all adult cancers. Chemotherapy is used to achieve systemic control in patients with metastatic disease, but most types of STS are relatively insensitive to chemotherapy. Current first-line therapies are doxorubicin and ifosfamide, which induce response rates of approximately 10 to 20 % as single agents, and overall survival is approximately 12 months. Virtually all patients will experience progression of the STS in spite of these standard-of-care agents.

Trabectedin has recently emerged as the first efficacious drug developed against soft tissue sarcoma in the last three decades. Trabectedin is a novel DNA-binding agent originally derived from the marine tunicate, Ecteinascidia turbinata, and now manufactured synthetically. Trabectedin has a unique mode of action: it binds to the minor groove of DNA interfering with cell division and genetic transcription processes and DNA repair machinery. These inhibitory effects of Trabectedin are highly dependent on the presence of two specific DNA repair systems.

Phase I studies investigating different dosing schedules identified 3-hour and 24-hour infusions given 3-weekly, and 3-hour infusions given weekly for 3 out of 4 weeks, to be the most appropriate schedules for further study. The pharmacokinetics for these dosing schedules were linear over the dose range investigated. In addition, Trabectedin was found to have a high apparent volume of distribution and a long elimination half-life. Trabectedin undergoes extensive hepatic metabolism involving cytochrome P450 3A4 and other cytochrome P450 isozymes. Drugs that inhibit cytochrome P450 increase the cytotoxic activity of Trabectedin and may increase hepatotoxicity. However, cytochrome P450 inducers and inhibitors of uridine diphosphoglucuronosyl transferase and glutathione S-transferase do not affect the activity of trabectedin.

The efficacy of trabectedin monotherapy in patients with STS has been well established in the results of a randomised study involving 270 patients and in three single-arm phase II studies. When given at the recommended regime – 1.5 mg/m2 as a 24-hour infusion 3-weekly – trabectedin increases time to progression (TTP); in the randomised study a median TTP of 3.7 months was achieved with the recommended regime. This represented a significant 27 % reduction in the risk of progression relative to the weekly schedule (p = 0.0302), and was also efficacious compared with suitable historical controls. The overall survival (OS) of patients treated with trabectedin – as is evident from the median OS (all randomised patients) of 13.8 months, and the percentage of patients alive at 12 months (i. e. 60.6 %) in the randomised study – appears unusually long relative to historical controls for such a heavily pretreated patient population. This may reflect the high proportion of patients who benefit from the drug in terms of achieving prolonged tumour control. Data from the three single-arm phase II studies and the randomised study in patients with STS have shown that trabectedin is generally well tolerated when administered at the recommended dose of 1.5 mg/m2 given as a 24-hour infusion 3-weekly. Toxicities are non-cumulative, reversible and manageable. The most common adverse events associated with trabectedin therapy are neutropenia, transient elevation in plasma liver enzymes (AST, ALT), nausea, vomiting and fatigue. The majority of these events were mild or moderate in severity.

In the randomised study severe, treatment-related (grade 3/4) events in patients receiving the recommended regime consisted of: neutropenia (47 %), AST/ALT (32/48 %), nausea (4 %), vomiting (2 %) and fatigue (6 %).

In the randomised study in patients receiving the recommended regime, 8 (6.2 %) patients discontinued treatment due to treatment-related adverse events, and there were 2 deaths (1.5 %) regarded as being possibly treatment-related. Particularly remarkable is the rarity of many of the unpleasant and/or life-threatening effects typical of commonly used anticancer chemotherapeutic agents, such as alopecia, mucositis, skin/nail toxicities, neurotoxicity, cardiac toxicity or other major organ-related toxicities. Likewise, and in contrast with the most commonly used agent in STS, doxorubicin, the lack of any evidence of cumulative toxicities with trabectedin is noteworthy.

Premedication with dexamethasone ameliorates nausea and vomiting induced by trabectedin, and is also used because of its hepatoprotective effects. Use of dexamethasone premedication is thus mandatory.

No relevant differences in the safety profile of trabectedin have been seen in elderly patients (> 65 years) compared with younger patients.

Studies including patients with severe renal insufficiency (creatinine clearance < 30 ml/min) have not been conducted. Therefore trabectedin should not be used in this patient population.

Patients with clinically relevant liver diseases, such as active chronic hepatitis, must be closely monitored since dose adjustment may be necessary.

Trabectedin is indicated for the treatment of patients with advanced soft tissue sarcoma, after failure of anthracyclines and ifosfamide, or who are unsuited to receive these agents. In addition, patients must meet specific criteria with respect to laboratory parameters both prior to initiating trabectedin therapy and prior to administration of each dose.

The recommended dose and schedule for trabectedin is 1.5 mg/m2 administered as an IV infusion over 24 hours with a three-week interval between cycles. All patients should also receive 20 mg of dexamethasone intravenously, 30 minutes prior to trabectedin, as anti-emetic prophylaxis. Trabectedin doses should be reduced to 1.2 mg/m2 or 1.0 mg/m2 in cases of defined toxicities.

Trabectedin is supplied as 0.25 mg or 1 mg powder concentrate, which is reconstituted with sterile water for injections to give a concentration of 0.05 mg/ml. This solution is further diluted for IV infusion. The reconstituted solution should be diluted and used immediately.

It is strongly recommended to administer trabectedin through a central venous line. Treatment may be given in an inpatient or ambulatory setting.

Keywords: Trabectedin, soft tissue sarcomas

ÜbersichtThomas Frieling, Krefeld

Medikamentöse Therapie funktioneller Darmbeschwerden

Funktionelle Verdauungsstörungen gehören zu den Erkrankungen, mit denen der Arzt in Klinik und Praxis am häufigsten konfrontiert wird. Unter funktionellen Darmerkrankungen verstehen wir Erkrankungen, für die sich mit den gängigen Routineverfahren keine ausreichenden strukturellen oder biochemischen Veränderungen finden lassen. Sie werden nach dem Rom-III-Konsens beim Erwachsenen in sechs voneinander abgrenzbare Syndrome untergliedert: funktionelle Ösophagusstörungen, funktionelle gastroduodenale Störungen (Non-ulcer-Dyspepsie, NUD), funktionelle Darmstörungen (funktionelle Verstopfung/Diarrhö, [irritables Darmsyndrom, IBS]), funktionelle abdominale Schmerzen, funktionelle Gallenblasen- und Sphinkter-Oddi-Störungen und funktionelle anorektale Störungen. Die Behandlung muss auch heute noch, nach Ausschluss organischer Ursachen, symptomenorientiert erfolgen und sollte zeitlich begrenzt durchgeführt werden. Hierbei ist zu berücksichtigen, dass viele Symptome gemeinsam auftreten können (Schmerzen, „Discomfort“, Dyspepsie, Völlegefühl, Übelkeit, Erbrechen, Meteorismus, Obstipation, Stuhlentleerungsstörungen, Diarrhö), die häufig mit einer viszeralen Hypersensitivität assoziiert sind. Häufig ist eine kombinierte medikamentöse Therapie erforderlich, wobei Funktionsstörungen und Symptomatik nicht miteinander korrelieren müssen. Viele Medikamente sind für spezielle funktionelle Verdauungserkrankungen nicht zugelassen.
Arzneimitteltherapie 2008;26:204–10.

FlaggeEnglish abstract

Pharmacotherapy of functional gastrointestinal disorders

Functional gastrointestinal disorders are among the most frequent disorders seen in hospital and clinical practice. They comprise different disorders without structural or biochemical abnormalities as detected by routine evaluation. In adults, functional gastrointestinal disorders are classified into six different subclasses (A. Functional esophageal disorders, B. Functional gastroduodenal disorders, C. Functional Bowel Disorders, D. Functional abdominal pain syndrome, E. Functional gallbladder and sphincter of oddi disorders, F. Functional anorectal disorders) according to the Rom-III-consensus. The therapy of functional gastrointestinal disorders is symptome-based and should be only temporary after exclusion of organic diseases. There might be a great overlap of symptoms (pain, “discomfort“, dyspepsia, nausea, vomiting, meteorism, constipation, straining, diarrhea) very often associated with visceral hypersensitivity. In addition, symptoms and altered function may show only poor correlation. Despite the frequent demand of pharmacotherapy most drugs are not approved for the treatment of functional gastrointestinal disorders.

Keywords: Functional gastrointestinal disorders, visceral hypersensitivity, dyspepsia, meteorism, constipation, straining, diarrhea, pharmacotherapy

PharmakovigilanzSilke Reddersen, Patty Hirsch, Eric Stricker, Jörg Zieger und Marcus Rall, Tübingen

Nächtliche Medikamentenverwechslung auf Intensivstation: Gabe eines Muskelrelaxans statt eines …

Fragen aus der PraxisGerd Luippold, Tübingen

Lipodystrophie als unerwünschte Arzneimittelwirkung?

Bei einer 63-jährigen Patientin wurde vor einem Jahr die Spätform eines Diabetes mellitus Typ I festgestellt. Der Diagnose waren Symptome wie Polyurie und Polydipsie sowie ein Gewichtsverlust von 6 kg vorausgegangen. Die Patientin wird mit biphasischem Insulinaspart (NovoMix®, morgens 18 Einheiten und abends 10 Einheiten) eingestellt. Unter der Therapie bemerkt die Patientin an beiden Oberschenkeln eine Abnahme von subkutanem Fettgewebe im Bereich der Insulin-Injektionsstellen.

Klinische StudieProf. Dr. Hans Christoph Diener, Essen

Schlaganfall

GP-IIb/IIIa-Rezeptorantagonisten zu gefährlich

Eine große ramdomisierte, Plazebo-kontrollierte Studie zum Einsatz von Abciximab (ReoPro®) beim ischämischen Schlaganfall musste wegen erhöhter Blutungskomplikationen unter Verum vorzeitig abgebrochen werden.

Klinische StudieDr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg

Herzinsuffizienz bei Kindern und Jugendlichen

Nutzen von Carvedilol noch offen

In einer randomisierten, Plazebo-kontrollierten Studie mit Kindern und Jugendlichen, die an Herzinsuffizienz litten, ergab sich kein eindeutig positiver Effekt des Betablockers Carvedilol auf die Symptome der Erkrankung. Möglicherweise haben aber die in dieser Altersgruppe vorherrschende starke Heterogenität bei der Ätiologie und Pathophysiologie der Herzinsuffizienz und bisher nicht berücksichtigte andere Störfaktoren die Ergebnisse beeinflusst. Deshalb sollten nun weitere Untersuchungen folgen.

Referiert & kommentiertDr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg

Multiples Myelom bei Älteren

Melphalan und Prednison plus Thalidomid als neues Standardregime

Bei älteren Patienten mit multiplem Myelom verbessert die zusätzliche Gabe von Thalidomid zum bisherigen Standardregime Melphalan plus Prednison deutlich das Gesamtüberleben. Die kombinierte Gabe Melphalan-Prednison-Thalidomid wird deshalb als neues Standardregime in der Erstlinien-Therapie von Patienten mit multiplem Myelom vorgeschlagen, die für eine Hochdosistherapie und Stammzelltransplantation nicht in Frage kommen.

Referiert & kommentiertDr. Barbara Kreutzkamp, Hamburg

Metastasiertes Mammakarzinom

Bevacizumab verlängert progressionsfreies Überleben

Bei Frauen mit metastasiertem Brustkrebs verlängert die zusätzliche Gabe von Bevacizumab zu Paclitaxel das progressionsfreie Überleben, nicht aber das Gesamtüberleben.

Referiert & kommentiertProf. Dr. Hans Christoph Diener, Essen

Akute Rückenschmerzen

Diclofenac oder Manualtherapie nicht wirksamer als Standardtherapie

Die zusätzliche Gabe von Diclofenac oder Anwendung von Manualtherapie ist bei Patienten mit akuten Rückenschmerzen nicht besser wirksam als eine Standardtherapie mit viermal täglich 1 g Paracetamol. Das zeigte eine in Australien durchgeführte randomisierte Doppelblindstudie.

Referiert & kommentiertDr. Barbara Bornkessel, Bremen

Fortgeschrittenes nichtkleinzelliges Lungenkarzinom

Überlebensvorteil durch zielgerichtete Therapien

Patienten mit fortgeschrittenem nichtkleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) können heute in allen Therapielinien von zielgerichteten Therapien profitieren. Neben dem bereits seit 2005 zur Second-Line-Therapie zugelassenen oralen EGFR-Inhibitor Erlotinib (Tarceva®) steht für die First-Line-Therapie seit August 2007 der Angiogenese-Hemmer Bevacizumab (Avastin®) zur Verfügung. Ein Überblick über die aktuelle Datenlage und neue Entwicklungen wurde auf einem von der Firma Roche veranstalteten Satellitensymposium im Rahmen des 28. Deutschen Krebskongresses in Berlin im Februar 2008 gegeben.

Referiert & kommentiertDr. Peter Stiefelhagen, Hachenburg

Chronisch entzündliche Darmerkrankungen

Standardtherapie und neue Entwicklungen

Die Therapie chronisch entzündlicher Darmerkrankungen ist im Wesentlichen eine medikamentöse Behandlung. Für die Standardtherapie stehen heute eine Reihe von Substanzen zur Verfügung, die sowohl beim Morbus Crohn als auch bei der Colitis ulcerosa eingesetzt werden. Doch die Therapie dieser Erkrankungen sollte nicht nur schematisch durchgeführt, sondern individuell angepasst werden. Die Standardtherapie und neue Entwicklungen in der Therapie dieser Erkrankungen wurden im Rahmen der XII. Gastroenterologie-Seminarwoche Titisee im Februar 2008 vorgestellt.

Referiert & kommentiertDr. med. Peter Stiefelhagen, Hachenburg

Chronische Hepatitis-B-Virus-Infektion

Die Therapie ist komplexer geworden

Für die Therapie der chronischen Hepatitis-B-Virus(HBV)-Infektion stehen heute Interferon alfa, pegyliertes Interferon alfa, Nucleosid- und Nucleotidanaloga zur Verfügung. Bei der Indikationsstellung zu einer antiviralen Therapie und bei der Auswahl des Medikaments sind individuelle Kriterien zu berücksichtigen. Darüber hinaus müssen Vorteile und Kontraindikationen der einzelnen Substanzen in Betracht gezogen werden. Aktuelle Daten zur Therapie der chronischen HBV-Infektion wurden im Rahmen der XII. Gastroenterologie-Seminarwoche, Titisee, am 17. Februar 2008 präsentiert.